Pembrolizumab 和 Olaparib 治疗复发性/转移性铂类耐药鼻咽癌 (POINT)
据报道，局部晚期鼻咽癌 (NPC) 根治性治疗后的复发率从 15% 到 30% 不等，而大约 5-11% 的患者出现新发转移性疾病。
在 NPC 中，癌细胞的免疫原性源自累积的体细胞突变，但也源自宿主与 Epstein Barr 病毒 (EBV) 之间的基因组和蛋白质组学差异。 然而，抗癌免疫反应往往是微弱的。 这种受损的抗癌免疫力可归因于多种因素，包括逃避抗癌免疫力的策略。 其中之一是转向免疫抑制微环境，以及异常的负性共刺激信号，如 PD-L1，它在 NPC 中过度表达。 2017 年，具有里程碑意义的 KEYNOTE-028 试验首次报告了 pembrolizumab 在既往接受过治疗的 RM-NPC 中具有良好的抗肿瘤活性和安全性。总体而言，PD-1 抑制剂治疗后，约 25% 和 60% 的复发或转移性鼻咽癌患者分别实现了 ORR 和 DCR，其毒性特征与免疫检查点抑制剂在其他疾病中的使用一致。
最近，发现一些非 BRCA 突变的肿瘤除了种系 BRCA 有害突变外，通常还存在 HR 基因的其他改变，从而使这些肿瘤可以从 PARPi 治疗中获益。
PARP可有助于抵抗化疗引起的DNA损伤，NPC细胞对铂类耐药可利用PARP进行修复和逃避细胞凋亡。 在鼻咽癌中，PARP1 与正常鼻咽细胞相比过表达，LMP1（潜伏膜蛋白 one）激活 PARP1 并通过 PARP1 增加聚（ADP-核糖）化（PARylation）。 一项临床前研究表明，LMP1+ 细胞对 PARP1 抑制更敏感。
接受 PARPi 治疗后，累积的染色体重排产生大量新抗原并提高肿瘤的免疫原性，PARPi 介导的急性炎症重塑肿瘤免疫微环境并驱动全身性 Th1 倾斜免疫反应。
POINT 试验中的患者将在每 3 周给药周期 (Q3W) 的第 1 天静脉内 (IV) 接受 pembrolizumab 200 mg，并从第 1 周期的第 1 天开始每天两次 (BID) 接受奥拉帕尼 300 mg 胶囊。方案治疗将持续到客观疾病进展、任何禁止性毒性或直到最多 35 个治疗周期（最多 2 年）。
研究概览
详细说明
在执行任何研究特定程序之前，患者将签署知情同意书。
应尽一切努力从复发转移性疾病中获得新的肿瘤活检，但新的活检并不是参与研究的必要条件。
患者将根据指南进行放射学分期调查，包括治疗前头颈部 MRI 和全身 FDG-PET（或胸部和腹部 CT 扫描）以及纤维内窥镜临床评估。
患者将在每 3 周给药周期 (Q3W) 的第 1 天静脉注射 200 mg pembrolizumab (IV)，并从第 1 周期的第 1 天开始每天两次 (BID) 接受 olaparib 300 mg 胶囊。方案治疗将继续进行直至出现客观疾病进展、出现任何禁忌毒性或直至最多 35 个治疗周期（最多 2 年）。
由于不良事件而必须停用联合用药中两种药物中的一种的患者可以继续使用另一种联合用药进行研究。 一旦患者停止研究治疗，其他治疗方案将由研究者自行决定。
根据协议规定的规则，将允许减少剂量。 自治疗开始后，每 3 周通过临床/内窥镜评估和每 9 周（±7 天）放射成像评估肿瘤反应。 第一年后，放射成像频率可以根据临床指示进行修改。 放射学反应将通过实体瘤反应评估标准 1.1 版（RECIST 1.1）进行评估。
用于血浆 EBV-DNA 分析的血液样本将在基线时进行，如果呈阳性，则在第 3 周、第 9 周进行，然后自治疗开始后每 9 周进行一次（但与放射影像学同时进行），并在每次随访时进行（在EBER 阳性肿瘤的病例）。
在每次临床就诊时，将通过临床和实验室检查评估患者的治疗安全性。 所有不良事件都将按照不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行记录；调查员将评估这些事件是否与药物有关。 所有登记的患者都将被纳入总体安全性分析。
使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷头颈模块 (EORTC QLQ-HN43) 自基线以来生活质量 (QoL) 的变化将在治疗期间每 9 周首次就诊时进行评估，并且在后续访问中。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Brescia
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Brescia、Brescia、意大利、25123
- ASST degli Spedali Civili di Brescia
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 至少 18 岁的男性/女性参与者
- 参与者（或法律上可接受的代表）提供书面知情同意书。
- 经组织学确诊为鼻咽癌。
- 不适合手术切除或放射治疗的疾病。
- 自先前基于铂类的全身治疗（伴随放疗或作为 RM NPC 的一线治疗）后 6 个月内疾病进展。
男性参与者：
男性参与者必须同意在治疗期间和研究治疗的最后一剂后至少 3 个月内按照本协议附录 3 中的详细说明采取避孕措施，并且在此期间不得捐献精子。 男性患者的女性伴侣如果有生育能力，也应该使用高效的避孕方法。
女性参与者：
女性参与者必须同意在治疗期间以及最后一剂研究治疗后至少 4 个月内使用本方案附录 3 中详述的避孕措施。
女性参与者如果未怀孕（见附录 3）、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：
- 不是附录 3 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
- 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 4 个月内遵循附录 3 中的避孕指南的 WOCBP。
- 基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 1。ECOG 评估将在研究治疗开始前 7 天内进行。
- 患者的预期寿命必须≥ 16 周。
- 下表（表 5.1）中定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。
排除标准：
- 在分配前 72 小时内尿妊娠试验呈阳性的 WOCBP（见附录 3）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
- 先前使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX-40、 CD137）。
分配前 4 周内的既往全身抗癌治疗，包括研究药物。
注意：由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变或脱发的参与者可能符合条件。
注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 研究干预开始后 2 周内的先前放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
- 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
目前正在参与或已经参与使用研究药物进行的研究，或者在首次研究干预之前的 4 周内使用过研究设备。
注意：已进入调查研究后续阶段的参与者可以参加，只要在入组前至少 4 周接受了前一研究药物的最后一剂
- 免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（剂量超过每天 10 毫克强的松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
有第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据。
注意：时间要求不适用于成功根治性切除皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌或其他原位癌的参与者
- 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是这些患者在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（请注意，应在研究筛选期间进行重复成像）、临床稳定且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
- 对研究治疗药物和/或其任何赋形剂严重超敏反应（≥3 级）。
- 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
- 需要类固醇或目前患有肺炎的（非传染性）肺炎病史。
- 需要全身治疗的活动性感染。
- 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。
乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA 定性）感染史。
注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。
- 已知活动性结核杆菌病史。
- 静息心电图显示不受控制的、潜在可逆的心脏状况，由研究者判断（例如，不稳定的缺血、不受控制的症状性心律失常、充血性心力衰竭、QTcF 延长 >500 毫秒、电解质紊乱等），或患有先天性长 QT 综合征的患者。
- 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
- 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
- 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始研究治疗前所需的清除期为 2 周。
- 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 恩杂鲁胺或苯巴比妥开始研究治疗前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。
- 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
- 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。
- 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一次试验治疗后的 120 天。
- 进行过同种异体组织/实体器官移植。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：Single Arm Treatment
Patients will receive pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of every 3-week dosing cycle (Q3W) and olaparib 300 mg capsules twice a day (BID) every day starting from Day 1 of Cycle 1. Treatment with protocol therapy will continue until objective disease progression, any prohibitive toxicity or until a maximum of 35 treatment cycles (up to 2 years).
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从第 1 周期的第 1 天开始，每 3 周一次 200 mg pembrolizumab 加上每天两次 300 mg olaparib (BID)。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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反应率
大体时间：第 27 周
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研究人员根据第 3 次放射学检查（第 27 周）的实体瘤反应评估标准 1.1 版评估的客观反应率 (ORR)。
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第 27 周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Paolo Bossi、ASST degli Spedali Civili di Brescia
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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