Pembrolizumab og Olaparib ved tilbagevendende/metastatisk, platinresistent nasopharyngeal cancer (POINT)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år
2. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant) giver skriftligt informeret samtykke.
3. Histologisk bekræftet diagnose af nasopharyngeal carcinom.
4. Sygdom, der ikke er modtagelig for kirurgisk resektion eller bestråling med helbredende hensigt.
5. Sygdom udviklet inden for 6 måneder siden tidligere platinbaseret systemisk behandling (som samtidig med RT eller som førstelinjebehandling for RM NPC).

6. Mandlige deltagere:

   En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention som beskrevet i bilag 3 til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform, hvis de er i den fødedygtige alder.

7. Kvindelige deltagere:

   En kvindelig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks 3 i denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se bilag 3), ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

   • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 3 ELLER
   • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i bilag 3 i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.
10. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
11. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (Tabel 5.1). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling (se bilag 3). Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
2. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Forudgående systemisk anti-cancerterapi inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før tildeling.

   Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati eller alopeci kan være kvalificerede.

   Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.

4. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter undersøgelsens interventionsstart. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
5. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

6. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse med et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.

   Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelse, kan deltage, så længe den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel blev modtaget mindst 4 uger før tilmelding

7. Diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Har en historie med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år.

   Bemærk: Tidskravet gælder ikke for deltagere, som har gennemgået en vellykket endelig resektion af basalcellekarcinom i huden, pladecellekræft i huden, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft eller andre in situ kræftformer

9. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller carcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
10. Alvorlig overfølsomhed (≥grad 3) over for undersøgelse af behandlingslægemidler og/eller nogen af ​​dets hjælpestoffer.
11. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller i øjeblikket har pneumonitis.
13. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

15. Anamnese med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA kvalitativ er påvist) infektion.

    Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

16. Kendt historie om aktiv Bacillus Tuberkulose.
17. Hvile-EKG, der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som vurderet af investigator (f.eks. ustabil iskæmi, ukontrolleret symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, QTcF-forlængelse >500 ms, elektrolytforstyrrelser osv.) eller patienter med medfødt lang QT-syndrom.
18. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
19. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
20. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af studieterapi er 2 uger.
21. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af studiebehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for de andre midler.
22. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
23. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
24. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
25. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.