Pembrolitsumabi ja olaparibi uusiutuvassa/metastaattisessa platinaresistentissä nenänielun syövässä (POINT)
Uusiutumistiheyden paikallisesti edenneen nenänielun karsinooman (NPC) parantavan hoidon jälkeen on raportoitu vaihtelevan 15 %:sta 30 %:iin tapauksista, kun taas noin 5-11 %:lla potilaista on de novo metastaattinen sairaus.
NPC:ssä syöpäsolun immunogeenisyys johtuu kertyneestä somaattisista mutaatioista, mutta myös isännän ja Epstein Barr -viruksen (EBV) genomista ja proteomisista eroista. Syövän vastainen immuunivaste on kuitenkin yleensä heikko. Tämä heikentynyt syövänvastainen immuniteetti voi johtua useista tekijöistä, mukaan lukien strategiat syövänvastaisen immuniteetin välttämiseksi. Yksi näistä on siirtyminen immunosuppressiiviseen mikroympäristöön sekä poikkeavat negatiiviset kostimulatoriset signaalit, kuten PD-L1, joka on yli-ilmentynyt NPC:ssä. Vuonna 2017 merkittävässä KEYNOTE-028-tutkimuksessa raportoitiin ensinnäkin pembrolitsumabin lupaavista kasvainten vastaisista vaikutuksista ja turvallisuusprofiileista aiemmin hoidetuissa RM-NPC:ssä. Kaiken kaikkiaan PD-1-estäjien hoidon jälkeen noin 25 % ja 60 % uusiutuvista tai metastaattisista nenänielun karsinoomapotilaista. saavutti ORR:n ja DCR:n vastaavasti toksisuusprofiililla, joka on linjassa immuunitarkastuspisteen estäjien käytön kanssa muissa sairauksissa.
Äskettäin havaittiin, että joissakin ei-BRCA-mutatoiduissa kasvaimissa on usein muita muutoksia HR-geeneissä paitsi ituradan BRCA-haitallisia mutaatioita, joten nämä kasvaimet voisivat hyötyä PARPi-hoidosta.
PARP voisi edistää vastustuskykyä kemoterapian aiheuttamaa DNA-vauriota vastaan, NPC-solujen platinaresistentti voisi käyttää PARP:ia korjaamaan ja välttämään apoptoosia. Nenänielun karsinoomassa PARP1 yliekspressoituu normaaleihin nenänielun soluihin verrattuna, LMP1 (latentti kalvoproteiini yksi) aktivoi PARP1:n ja lisää poly(ADP-ribos)ylaatiota (PARylaatiota) PARP1:n kautta. Prekliininen tutkimus osoittaa, että LMP1+-solut ovat herkempiä PARP1-estämiselle.
PARPi-hoidon jälkeen kertyneet kromosomien uudelleenjärjestelyt tuottavat runsaasti neoantigeenejä ja lisäävät kasvaimen immunogeenisyyttä, PARPi-välitteinen akuutti tulehdus muokkaa kasvaimen immuuni-mikroympäristöä ja ohjaa systeemistä Th1-vinoutuvaa immuunivastetta.
POINT-tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat pembrolitsumabia 200 mg suonensisäisesti (IV) jokaisena 3 viikon annostussyklin ensimmäisenä päivänä (Q3W) ja olaparibia 300 mg kapseleita kahdesti päivässä (BID) joka päivä syklin 1 päivästä alkaen. protokollahoitoa jatketaan objektiiviseen taudin etenemiseen, mahdolliseen estävään toksisuuteen tai enintään 35 hoitojaksoon asti (enintään 2 vuotta).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Ennen minkään tutkimuskohtaisen toimenpiteen suorittamista potilas allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen.
Uuden kasvaimen biopsian saamiseksi uusiutuneesta metastasoituneesta taudista tulee tehdä kaikkensa, mutta uutta biopsiaa ei tarvita tutkimukseen osallistumiseksi.
Potilaille tehdään ohjeiden mukaiset radiologiset staging-tutkimukset, mukaan lukien hoitoa edeltävä pään ja kaulan magneettikuvaus ja koko kehon FDG-PET (tai rintakehän ja vatsan TT-kuvaus) sekä kliininen arvio kuituendoskopialla.
Potilaat saavat pembrolitsumabia 200 mg suonensisäisesti (IV) jokaisena 3 viikon annostussyklin ensimmäisenä päivänä (Q3W) ja olaparibia 300 mg kapseleita kahdesti päivässä (BID) joka päivä syklin 1 päivästä alkaen. Hoito protokollahoidolla jatkuu taudin objektiiviseen etenemiseen asti, mahdolliseen estävään toksisuuteen tai enintään 35 hoitojaksoon asti (enintään 2 vuotta).
Potilaat, joiden on keskeytettävä jompikumpi kahdesta yhdistelmälääkkeestä haittatapahtumien vuoksi, voivat jatkaa tutkimusta toisella yhdistelmälääkkeellä. Kun potilaiden tutkimushoito on keskeytetty, muut hoitovaihtoehdot ovat tutkijan harkinnassa.
Annoksen pienentäminen sallitaan protokollassa määriteltyjen sääntöjen mukaisesti. Kasvainvastetta arvioidaan kliinisellä/endoskooppisella arvioinnilla 3 viikon välein ja radiologisella kuvantamisella 9 viikon (±7 päivän) välein hoidon aloittamisesta. Ensimmäisen vuoden jälkeen radiologista kuvantamistiheyttä voidaan muuttaa kliinisen tarpeen mukaan. Radiologinen vaste arvioidaan vasteen arviointikriteereillä Solid Tumors -versiossa 1.1 (RECIST 1.1).
Verinäytteet plasman EBV-DNA-analyysiä varten otetaan lähtötilanteessa ja, jos positiivinen, viikolla 3, viikolla 9 ja sen jälkeen joka 9. viikko hoidon aloittamisen jälkeen (samalla kuitenkin radiologisen kuvantamisen kanssa) ja jokaisella seurantakäynnillä (v. EBER-positiivinen kasvain).
Potilaiden hoidon turvallisuus arvioidaan jokaisella kliinisellä käynnillä kliinisillä ja laboratoriotutkimuksilla. Kaikki haittatapahtumat kirjataan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) -version 5.0 mukaisesti; tutkija arvioi, liittyvätkö tapahtumat huumeisiin vai eivät. Kaikki mukana olevat potilaat sisällytetään yleisiin turvallisuusanalyyseihin.
Elämänlaadun (QoL) muutos lähtötilanteen jälkeen käyttämällä Euroopan syöväntutkimus- ja hoitojärjestön elämänlaatukyselyn pään ja kaulan moduulia (EORTC QLQ-HN43) arvioidaan ensimmäisellä käynnillä, 9 viikon välein hoidon aikana ja seurantakäynnillä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Brescia
-
Brescia, Brescia, Italia, 25123
- ASST degli Spedali Civili di Brescia
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Mies/nainen osallistujat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita
- Osallistuja (tai laillisesti hyväksyttävä edustaja) antaa kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen.
- Histologisesti vahvistettu nenänielun karsinooman diagnoosi.
- Sairaus, jota ei voida hoitaa kirurgisella resektiolla tai säteilytyksellä parantavalla tarkoituksella.
- Sairaus, joka etenee 6 kuukauden sisällä edellisestä platinapohjaisesta systeemisestä hoidosta (yhtenäisenä RT:n kanssa tai RM NPC:n ensilinjan hoitona).
Miespuoliset osallistujat:
Miespuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään ehkäisyä tämän protokollan liitteessä 3 kuvatulla tavalla hoitojakson aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana. Miespotilaiden naispuolisten kumppanien tulee myös käyttää erittäin tehokasta ehkäisyä, jos he ovat hedelmällisessä iässä.
Naiset osallistujat:
Naispuolisen osallistujan on suostuttava käyttämään tämän protokollan liitteessä 3 kuvattua ehkäisyä hoitojakson aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
Naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso liite 3), ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:
- Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 3 on määritelty TAI
- WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 3 ehkäisyohjeita hoitojakson aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
- Mitattavissa oleva sairaus RECISTin perusteella 1.1. Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila 0–1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 16 viikkoa.
- Riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti (taulukko 5.1). Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.
Poissulkemiskriteerit:
- WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen jakoa (katso liite 3). Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
- Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137).
Aiempi systeeminen syövän vastainen hoito, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä ennen jakoa.
Huomautus: Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittavaikutuksista ≤ 1. luokkaan tai perustilaan. Osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia tai hiustenlähtö, voivat olla kelvollisia.
Huomautus: Jos osallistuja sai suuren leikkauksen, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen tutkimushoidon aloittamista.
- Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimuksen aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisessa säteilyssä (≤2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu.
- Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimukseen tutkimusaineen kanssa tai on käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin viimeinen annos edellistä tutkimusainetta on saatu vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista
- Immuunivajausdiagnoosi tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksina, jotka ylittävät 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
Hänellä on ollut toinen pahanlaatuinen kasvain, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta 2 vuoteen.
Huomautus: Aikavaatimus ei koske osallistujia, joille on tehty ihon tyvisolukarsinooman, ihon okasolusyövän, pinnallisen virtsarakon syövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisen resektio
- Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos ne ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistetulla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
- Vaikea yliherkkyys (≥ aste 3) tutkimuslääkkeille ja/tai jollekin sen apuaineelle.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
- Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti, joka vaati steroideja tai jolla on tällä hetkellä keuhkotulehdus.
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
- Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Huomautus: HIV-testiä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt.
Aiempi hepatiitti B (määritetään hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty HCV RNA:n kvalitatiiviseksi havaitaan) infektio.
Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
- Tunnettu aktiivisen Bacillus Tuberculosis -bakteerin historia.
- Lepo-EKG, joka osoittaa tutkijan arvioiden hallitsemattomia, mahdollisesti palautuvia sydämen sairauksia (esim. epästabiili iskemia, hallitsematon symptomaattinen rytmihäiriö, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, QTcF-ajan pidentyminen >500 ms, elektrolyyttihäiriöt jne.) tai potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä.
- Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä.
- Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä, ja potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä.
- Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 2 viikkoa.
- Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset CYP3A-induktorit (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen tutkimushoidon aloittamista on 5 viikkoa entsalutamidilla tai fenobarbitaalilla ja 3 viikkoa muilla lääkeaineilla.
- Aiemmat tai nykyiset todisteet tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
- Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
- Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
- Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Single Arm Treatment
Patients will receive pembrolizumab 200 mg intravenously (IV) on Day 1 of every 3-week dosing cycle (Q3W) and olaparib 300 mg capsules twice a day (BID) every day starting from Day 1 of Cycle 1. Treatment with protocol therapy will continue until objective disease progression, any prohibitive toxicity or until a maximum of 35 treatment cycles (up to 2 years).
|
200 mg pembrolitsumabia joka kolmas viikko plus 300 mg olaparibia kahdesti päivässä (BID) joka päivä syklin 1 päivästä alkaen.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
ORR
Aikaikkuna: Viikko 27
|
Objektiivinen vastenopeus (ORR) tutkijoiden arvioimana vasteen arviointikriteerien mukaisesti kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 3. radiologiseen tutkimukseen mennessä (viikko 27).
|
Viikko 27
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Paolo Bossi, ASST degli Spedali Civili di Brescia
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Stomatognaattiset sairaudet
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Pään ja kaulan kasvaimet
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Karsinooma
- Otorinolaryngologiset sairaudet
- Nielun kasvaimet
- Otorinolaryngologiset kasvaimet
- Nenänielun sairaudet
- Nielun sairaudet
- Nenänielun kasvaimet
- Nenänielun karsinooma
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Entsyymin estäjät
- Antineoplastiset aineet
- Antineoplastiset aineet, immunologiset
- Poly(ADP-riboosi)polymeraasi-inhibiittorit
- pembrolitsumabi
- olaparib
Muut tutkimustunnusnumerot
- POINT
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .