Pembrolizumab e Olaparib nel carcinoma rinofaringeo ricorrente/metastatico resistente al platino (POINT)

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti uomini/donne che hanno almeno 18 anni
2. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto) fornisce il consenso informato scritto.
3. Diagnosi istologicamente confermata di carcinoma nasofaringeo.
4. Malattia non suscettibile di resezione chirurgica o irradiazione con intento curativo.
5. Malattia in progressione entro 6 mesi dal precedente trattamento sistemico a base di platino (in concomitanza con RT o come trattamento di prima linea per RM NPC).

6. Partecipanti maschi:

   Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare la contraccezione come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo. Anche le partner di pazienti di sesso maschile devono utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace se sono in età fertile.

7. Partecipanti donne:

   Una partecipante di sesso femminile deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice 3 di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 3), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 3 OPPURE
   • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 3 durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
8. Malattia misurabile basata su RECIST 1.1. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
11. Adeguata funzione d'organo come definita nella tabella seguente (Tabella 5.1). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione (vedi Appendice 3). Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'assegnazione.

   Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia o alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

4. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
5. - Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

6. Attualmente partecipa o ha partecipato a uno studio con un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché l'ultima dose del precedente agente sperimentale sia stata ricevuta almeno 4 settimane prima dell'arruolamento

7. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (a dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

8. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.

   Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ

9. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
10. Ipersensibilità grave (≥Grado 3) ai farmaci in studio e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
11. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attualmente polmonite.
13. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

15. Anamnesi di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA qualitativo rilevato).

    Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.

16. Storia nota di Bacillus Tuberculosis attivo.
17. ECG a riposo che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad es. ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QTcF> 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc.) o pazienti con sindrome congenita del QT lungo.
18. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
19. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
20. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio della terapia in studio è di 2 settimane.
21. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio della terapia in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per gli altri agenti.
22. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
23. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
24. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
25. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.