Pembrolizumab und Olaparib bei rezidivierendem/metastasiertem, platinresistentem Nasopharynxkrebs (POINT)

Einschlusskriterien:

1. Männliche/weibliche Teilnehmer, die mindestens 18 Jahre alt sind
2. Der Teilnehmer (oder ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
3. Histologisch gesicherte Diagnose eines Nasopharynxkarzinoms.
4. Krankheit, die einer chirurgischen Resektion oder Bestrahlung mit heilender Absicht nicht zugänglich ist.
5. Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 6 Monaten seit der vorherigen systemischen Behandlung auf Platinbasis (als Begleittherapie zur RT oder als Erstlinientherapie bei RM NPC).

6. Männliche Teilnehmer:

   Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden und in diesem Zeitraum keine Samenzellen zu spenden. Auch die Partnerinnen männlicher Patienten sollten bei gebärfähigem Potenzial eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

7. Weibliche Teilnehmer:

   Eine weibliche Teilnehmerin muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang 3 dieses Protokolls anzuwenden.

   Eine Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 3), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 3 OR
   • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien in Anhang 3 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
8. Messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1. Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt werden.
10. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
11. Angemessene Organfunktion gemäß der Definition in der folgenden Tabelle (Tabelle 5.1). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat (siehe Anhang 3). Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
2. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Vorherige systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung.

   Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen Nebenwirkungen aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit Neuropathie oder Alopezie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.

   Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

4. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
5. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varicella/Zoster- (Windpocken), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhusimpfstoff. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind in der Regel abgetötete Virusimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.

6. Nimmt derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teil oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention ein Prüfgerät verwendet.

   Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, sofern die letzte Dosis des vorherigen Prüfpräparats mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung eingegangen ist

7. Diagnose einer Immunschwäche oder eine chronische systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

8. Hat in der Vorgeschichte ein zweites Malignom, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen, ohne dass seit 2 Jahren Anzeichen eines Malignoms vorliegen.

   Hinweis: Die Zeitanforderung gilt nicht für Teilnehmer, die sich einer erfolgreichen endgültigen Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines In-situ-Gebärmutterhalskrebses oder anderer In-situ-Krebsarten unterzogen haben

9. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern diese radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung vorliegen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
10. Schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegenüber Studienmedikamenten und/oder einem ihrer Hilfsstoffe.
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
12. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte oder derzeit an einer Pneumonitis leidet.
13. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

15. Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekannten aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als qualitative HCV-RNA nachgewiesen).

    Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

16. Bekannte Vorgeschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis.
17. Ruhe-EKG, das auf unkontrollierte, möglicherweise reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfer beurteilt (z. B. instabile Ischämie, unkontrollierte symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz, QTcF-Verlängerung > 500 ms, Elektrolytstörungen usw.) oder Patienten mit angeborenem langem QT-Syndrom.
18. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen.
19. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
20. Die gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studientherapie beträgt 2 Wochen.
21. Die gleichzeitige Anwendung bekanntermaßen starker Arzneimittel (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßige CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studientherapie beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für die anderen Wirkstoffe.
22. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
23. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
24. Ist schwanger oder stillt oder erwartet innerhalb der geplanten Dauer der Studie, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Probebehandlung, schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen.
25. Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.