Pembrolizumab et Olaparib dans le cancer du nasopharynx récurrent/métastatique résistant au platine (POINT)

Critère d'intégration:

1. Participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans
2. Le participant (ou son représentant légalement acceptable) fournit un consentement éclairé écrit.
3. Diagnostic histologiquement confirmé de carcinome du nasopharynx.
4. Maladie ne pouvant pas faire l'objet d'une résection chirurgicale ou d'une irradiation à visée curative.
5. Maladie progressant dans les 6 mois suivant le traitement systémique à base de platine précédent (en tant que traitement concomitant à la RT ou en tant que traitement de première ligne pour le RM NPC).

6. Participants masculins :

   Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception comme indiqué à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace si elles sont en âge de procréer.

7. Participantes féminines :

   Une participante doit accepter d'utiliser une contraception telle que détaillée à l'annexe 3 de ce protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

   Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe 3), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

   • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 3 OU
   • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'annexe 3 pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
8. Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été démontrée dans ces lésions.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.
10. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
11. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 5.1). Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution (voir annexe 3). Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
2. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé contre un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'attribution.

   Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints d'une neuropathie ou d'une alopécie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

4. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
5. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

6. Participe actuellement ou a participé à une étude avec un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

   Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant que la dernière dose de l'agent expérimental précédent a été reçue au moins 4 semaines avant l'inscription.

7. Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à des doses supérieures à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

8. A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.

   Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.

9. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'elles soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
10. Hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) aux médicaments de traitement de l'étude et/ou à l'un de ses excipients.
11. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou ayant actuellement une pneumonite.
13. Infection active nécessitant un traitement systémique.
14. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

15. Antécédents d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme la détection qualitative de l'ARN du VHC).

    Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

16. Antécédents connus de bacille tuberculeux actif.
17. ECG au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, ischémie instable, arythmie symptomatique incontrôlée, insuffisance cardiaque congestive, allongement de l'intervalle QTcF> 500 ms, troubles électrolytiques, etc.), ou patients atteints du syndrome du QT long congénital.
18. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
19. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
20. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 2 semaines.
21. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
22. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
23. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
24. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
25. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.