Pembrolizumab y olaparib en el cáncer de nasofaringe resistente al platino, recurrente/metastásico (POINT)

Criterios de inclusión:

1. Participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años
2. El participante (o representante legalmente aceptable) proporciona su consentimiento informado por escrito.
3. Diagnóstico confirmado histológicamente de carcinoma nasofaríngeo.
4. Enfermedad no susceptible de resección quirúrgica o irradiación con intención curativa.
5. Enfermedad que progresa dentro de los 6 meses desde el tratamiento sistémico previo basado en platino (como concomitante con RT o como tratamiento de primera línea para RM NPC).

6. Participantes masculinos:

   Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período. Las parejas femeninas de pacientes masculinos también deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo si están en edad fértil.

7. Mujeres participantes:

   Una participante femenina debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice 3 de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

   Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice 3), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 3 O
   • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice 3 durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
8. Enfermedad medible basada en RECIST 1.1. Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
10. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
11. Función adecuada del órgano como se define en la siguiente tabla (Tabla 5.1). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación (ver Apéndice 3). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
2. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).

3. Tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la asignación.

   Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía o alopecia ≤ Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

4. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
5. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

6. Participa actualmente o ha participado en un estudio con un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

   Nota: Los participantes que ingresaron a la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que la última dosis del agente en investigación anterior se haya recibido al menos 4 semanas antes de la inscripción.

7. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

8. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ

9. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
10. Hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a los fármacos del tratamiento del estudio y/o a alguno de sus excipientes.
11. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
12. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o actualmente tiene neumonitis.
13. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
14. Antecedentes conocidos de infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

15. Antecedentes de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección cualitativa del ARN del VHC).

    Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

16. Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis activa.
17. ECG en reposo que indica afecciones cardíacas potencialmente reversibles no controladas, a juicio del investigador (p. ej., isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QTcF >500 ms, alteraciones electrolíticas, etc.) o pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.
18. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML.
19. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
20. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar la terapia del estudio es de 2 semanas.
21. El uso concomitante de conocidos fuertes (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar la terapia del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para los otros agentes.
22. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio, o que no sea lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
23. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
24. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
25. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.