预防镰状细胞病男性复发性缺血性异常勃起的试验：初步研究 (PIN)

镰状细胞病（SCD）是世界上最常见的遗传病之一。 每年大约有 300,000 名新生儿患有 SCD，其中 50% 的新生儿出生在尼日利亚。 这种巨大的负担使得尼日利亚对于任何旨在解决 SCD 患者挑战的干预措施都至关重要。 患有 SCD 的男性会出现许多并发症，甚至会影响他们的性行为和生殖健康。 男性 SCD 最常见但经常被忽视的并发症之一是阴茎异常勃起。 阴茎异常勃起被定义为痛苦的、无目的的和持续的勃起。 在患有 SCD 的男性中，阴茎异常勃起往往是反复发作的并且具有破坏性。 在患有 SCD 的牙买加男性中，阴茎异常勃起的患病率为 42%。 研究人员报告称，SCD 患者 10 岁前异常勃起的发生率很低，但到 20 岁时累计发生率上升至 32.7%。 研究人员报告称，SCD 中异常勃起的患病率为 35%，其中 72% 为复发性缺血性异常勃起（持续

SCD缺血性异常勃起的防治仍存在不足。 研究人员联合使用预防性口服依替福林和自我给药的依替福林海绵体内注射，以实现持续 > 1 小时的突破性异常勃起。 百分之六十六（6 人中的 4 人）的阴茎异常勃起没有复发，而其余两人使用海绵体内注射依替福林。 在一项非 RCT 研究中，研究人员报告了口服依替福林的良好反应；显示降低了 SCD 中复发性缺血性异常勃起的频率（平均差 5.78）； P < 0.0001.(21) 然而，在针对该药物的唯一一项随机对照试验中，发现依替福林与安慰剂相比没有疗效。 研究人员表明，在 35 名服用分级剂量非那雄胺（5-α 还原酶抑制剂）的患者中，在 120 天的随访结束时，阴茎异常勃起的平均复发率从 22.7 次减少到 2.1 次。 在研究人员报告的病例系列中，口服酮康唑与泼尼松龙的组合显示出有希望的结果。 然而，一项随机对照试验 (n=40) 显示酮康唑没有疗效（双臂中的 81.25% 和 83% 仍有术后疼痛性勃起）。 在另一项研究中，羟基脲显示在接受高剂量治疗的 5 名男性中有 4 名的异常勃起复发率降低。 尽管如此，停止使用羟基脲预示着阴茎异常勃起的复发。 研究人员报告称，在观察到的 7 名男性中，西地那非控制了 6 名男性的异常勃起经历。 非 RCT 设计、小样本量或试验药物的不良反应限制了大多数此类研究。

该概念框架基于他达拉非（PDE-5 抑制剂，可提高 cGMP 的生物利用度）和羟基脲（NO 供体）的协同作用。 在 SCD 中存在慢性溶血，导致 NO 耗竭和 PDE-5 失调，这是异常勃起的分子基础。 低剂量他达拉非的慢性给药抑制 PDE-5，矛盾地恢复了 NO-cGMP-PDE-5 通路的正常稳态机制。 恢复的 PDE-5 功能有助于防止复发性缺血性异常勃起。 尽管有必要，所有先前的异常勃起研究都没有为基于实践的结果提供足够的证据。 缺血性异常勃起的二级预防缺乏实质性进展有几个原因，其中最重要的是 SCD 在高收入环境中是一种罕见疾病，大部分研究都在这些环境中进行。 为了克服这些限制，研究人员提出了一项内部试点试验，以评估在尼日利亚卡诺市有超过 5000 名男性可供注册的环境中的可行性试验。 该试验还将建立在由 NIH 资助的在卡诺的同一家医院进行的预先存在的 SCD 中风预防试验建立的基础设施和工作流程的基础上。

目标是：

1. 进行一项预防复发性缺血性异常勃起的随机对照内部试验（羟基脲 + 他达拉非与羟基脲 + 安慰剂），称为尼日利亚异常勃起 (PIN) 试验。

   结果：此内部试点可行性试验的重点不是确定疗效。 相反，重点是治疗的招募、保留和依从率。 但是，我们打算获得初步调查结果，以指导我们了解干预效果的可能性。 因此，我们的次要临床结果将是降低异常勃起的复发率。 我们的次要结果将是根据 IIEF 和 PROMIS 问卷的高分改善勃起和性功能。 样本量：100

2. 评估中等剂量羟基脲对精子发生的影响。

   结果：先前的临床试验表明，即使在感染率很高的撒哈拉以南非洲地区，羟基脲也是安全的；然而，由于它对精子的潜在破坏作用，人们越来越关注它在男性中的相对安全性。 因此，所有参与者都将根据世界卫生组织 (WHO) 标准使用 SQA IIC-P 自动分析仪收集精液并在基线进行评估。 重复精液评估将以 12 个月（试验完成）和试验完成后 3 个月的间隔进行。 精液采集：参与者将收到一份包含精液采集分步说明的文件，包括在采集日期前 4 天禁欲和手淫。 不使用避孕套、口交或阴道性交来采集精液，以避免污染。 精液收集将通过手淫进行。 为了缓解手淫，收集点将提供阴茎振动刺激 (PVS) 装置。 样本量：与上述目标 1（内部试点可行性试验）中包含的相同数量的参与者 (n=100)

3. 根据护理队列标准，对不符合可行性试验资格的异常勃起参与者进行随访。 结果：我们将评估目标 1 中的所有结果。 样本量：我们估计大约 50% 的同意研究的参与者可能不符合某些规定的标准。 因此，我们计划在这个队列中包括大约 50 名参与者。

样本量确定：对于内部试点可行性试验（目标 1），我们的主要关注点是根据试验治疗的招募、保留和依从率，该试验是否可行。 我们将假设二项分布并计算相应的单边 95% 置信区间。 样本量为 100，使用 Clopper-Pearson 公式，每组的预期保留率为 80%，观察到的合规率为 87% 或更高，我们获得合规的下限为 75.0%。

分析计划：对于目标 1，我们将使用比例和置信区间来计算同意参加试验、坚持试验药物并留下来完成一年随访的参与者的百分比。 我们将使用负二项式回归来计算两组异常勃起复发率的风险率，并确定两组之间的复发率是否存在差异。 我们将对缺失数据使用多重插补分析。 不良副作用将报告为具有 95% 置信区间的比例，并使用卡方检验在两组之间进行比较。 相反，将使用负二项式回归比较阴茎穿刺率。 我们还将使用非参数检验 (Mann Whitney U) 和负二项式回归来比较试验的两组之间因急性疼痛住院的情况，同时控制年龄和其他基线特征。 对于目标 2，我们将使用配对 t 检验或非参数等效方法来计算离散时间点精子总数的平均差异。 对于目标 3，我们不会进行功效分析，因为这是一项探索性研究。

在研究访问期间，我们还将使用美国国家癌症研究所 (NCI) 患者报告的结果 - 不良事件通用术语标准 (PRO-CTCAE) 系统地收集有关他达拉非潜在副作用的数据。 还将收集和分析有关死亡率等严重不良反应的数据。 将收集有关发展为需要手术干预（阴茎抽吸和分流手术）的严重异常勃起的参与者的数据，以比较试验的两组。 关于他达拉非不良反应的所有数据将每周审查一次，以提供关于试验是否应该继续进行或由首席研究员或数据安全监测委员会 (DSMB) 停止的指南。

我们确保保留试验参与者的策略将包括收集每个参与者的电话号码和至少两个与参与者非常亲近的人（我们可以在找不到参与者时打电话给他们）。 我们每周都会打电话提醒参与者注意治疗的依从性和研究访问。 参与者的学习访问将获得补偿。 这些数据将在本地收集，不会包含在数据协调中心 (VUMC) 中。 结果：此内部试点可行性试验的重点不是确定疗效。 相反，重点是治疗的招募、保留和依从率。 但是，我们打算获得初步调查结果，以指导我们了解干预效果的可能性。 因此，我们的次要临床结果将是降低异常勃起的复发率。 我们的次要结果将是根据 IIEF 和 PROMIS 问卷的高分改善勃起和性功能。

受过训练的研究人员将接近合格的参与者以获得同意。 在获得签署的知情同意书并确保他们满足纳入标准后，参与者将按 1:1 的比例随机分配到治疗组和安慰剂组。 主要研究统计学家将得到尼日利亚当地统计学家的支持，以执行随机化过程。 随机分配后，所有研究人员和参与者将对治疗不知情。 治疗组将包括他达拉非，最初以每天 2.5 毫克的低剂量口服给药，持续 4 周。 如果在 4 周内耐受良好，剂量将增加至每天 5.0 mg 作为最终剂量。 他达拉非和相同的安慰剂将从当地一家制药公司 Bond Chemical Nigerian Limited 购买，该公司已获准在尼日利亚生产他达拉非和羟基脲。 将指示参与者在早上服用他达拉非或安慰剂进行该试验。 慢性早晨服用他达拉非将使药物代谢，不太可能与睡眠相关的勃起有关。 治疗组和安慰剂组都将使用羟基脲作为标准治疗。 羟基脲将以 20mg/kg/天的中等剂量口服给药，它也由 Bond Chemical Nigerian Limited 生产。 最近在尼日利亚卡诺完成的尼日利亚卒中预防试验 (1R01NS094041) 的初步数据表明，中等剂量的羟基脲有效且副作用极小。 试验的两个阶段将被跟踪一年；之后，试验将进入开放标签阶段。 参与者可以选择是继续治疗还是开始新的治疗。 在基线时，将收集参与者医疗记录中的人口统计和临床数据。 数据将包括但不限于：合并症（高血压、糖尿病等）、用药史（抗高血压药、壮阳药、激素注射剂、α受体激动剂、抗精神病药等）、疼痛史和输血史。 调查人员将使用经过国际验证的问卷（国际勃起功能指数 [IIEF]、PROMIS 勃起功能、性活动和性生活满意度）来评估参与者在基线和后续随访中的勃起和性功能。