Eine Studie zur Prävention von wiederkehrendem ischämischem Priapismus bei Männern mit Sichelzellanämie: Eine Pilotstudie (PIN)

Die Sichelzellkrankheit (SCD) ist eine der häufigsten genetischen Erkrankungen der Welt. Etwa 300.000 Neugeborene werden jedes Jahr mit SCD geboren, wobei 50 % der Geburten allein in Nigeria stattfinden. Diese enorme Belastung macht Nigeria zu einem entscheidenden Faktor für jede Intervention, die darauf abzielt, die Herausforderungen von Personen mit SCD anzugehen. Männer mit SCD erleben viele Komplikationen, die sogar ihre Sexualität und reproduktive Gesundheit beeinträchtigen können. Eine der häufigsten, aber oft vernachlässigten Komplikationen von SCD bei Männern ist Priapismus. Priapismus ist definiert als eine schmerzhafte, zwecklose und anhaltende Erektion. Bei Männern mit SCD tritt der Priapismus tendenziell wieder auf und ist verheerend. Die Prävalenz von Priapismus betrug 42 % bei jamaikanischen Männern mit SCD. Forscher berichteten, dass die Inzidenz von Priapismus bei SCD vor dem 10. Lebensjahr sehr gering war, aber die kumulative Inzidenz stieg auf 32,7 % im Alter von 20 Jahren. Forscher berichteten, dass die Prävalenz von Priapismus bei SCD 35 % beträgt, von denen 72 % rezidivierender ischämischer Priapismus waren (dauerhaft

Die Prävention und Behandlung des ischämischen Priapismus bei SCD ist noch unzureichend. Die Forscher verwendeten eine Kombination aus präventivem oralem Etilefrin und einer selbstverabreichten intrakavernösen Injektion von Etilefrin bei Durchbruch-Priapismus, der > 1 Stunde anhielt. Sechsundsechzig Prozent (4 von 6) hatten kein Wiederauftreten des Priapismus, während die verbleibenden zwei eine intrakavernöse Injektion von Etilefrin verwendeten. In einer Nicht-RCT-Studie berichteten Forscher über ein gutes Ansprechen auf orales Etilefrin; die nachweislich die Häufigkeit von rezidivierendem ischämischem Priapismus bei SCD reduziert hat (mittlere Differenz 5,78); P < 0,0001.(21) In der einzigen RCT für dieses Medikament wurde jedoch festgestellt, dass Etilefrin keine Wirksamkeit gegenüber Placebo hat. Die Forscher zeigten, dass bei 35 Patienten mit abgestuften Dosen von Finasterid (5-Alpha-Reduktase-Hemmer) die Priapismus-Rezidive von durchschnittlich 22,7 auf 2,1 am Ende der 120-tägigen Nachbeobachtung reduziert wurden. Eine Kombination von oralem Ketoconazol mit Prednisolon zeigte ein vielversprechendes Ergebnis in Fallserien, über die Forscher berichteten. Eine RCT (n=40) zeigte jedoch keine Wirksamkeit von Ketoconazol (81,25 % und 83 % in beiden Armen hatten immer noch postoperative schmerzhafte Erektionen). In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass Hydroxyharnstoff bei 4 von 5 Männern, die mit einer hohen Dosis behandelt wurden, die Priapismus-Rezidive verringerte. Nichtsdestotrotz kündigte das Absetzen von Hydroxyharnstoff einen Rückfall des Priapismus an. Forscher berichteten, dass Sildenafil kontrollierte Priapismus-Erfahrungen bei 6 von 7 beobachteten Männern hatte. Nicht-RCT-Designs, kleine Stichprobengrößen oder Nebenwirkungen der Studienmedikamente schränken die meisten dieser Studien ein.

Dieser konzeptionelle Rahmen basiert auf der synergistischen Wirkung von Tadalafil (PDE-5-Hemmer, der die Bioverfügbarkeit von cGMP erhöht) und Hydroxyharnstoff (NO-Donator). Bei SCD kommt es zu einer chronischen Hämolyse, die zu einem Abbau von NO und einer Dysregulation von PDE-5 führt, was die molekulare Grundlage des Priapismus untermauert. Die chronische Gabe von niedrig dosiertem Tadalafil hemmt PDE-5, um paradoxerweise den normalen homöostatischen Mechanismus des NO-cGMP-PDE-5-Signalwegs wiederherzustellen. Die wiederhergestellte PDE-5-Funktion hilft, wiederkehrenden ischämischen Priapismus zu verhindern. Trotz der Notwendigkeit lieferten alle früheren Priapismusstudien keine ausreichenden Beweise für praxisbasierte Ergebnisse. Es gibt mehrere Gründe für den Mangel an wesentlichen Fortschritten bei der Sekundärprävention des ischämischen Priapismus, von denen der wichtigste darin besteht, dass SCD eine seltene Krankheit in einkommensstarken Umgebungen ist, wo die meisten Studien durchgeführt wurden. Um diese Einschränkungen zu überwinden, schlagen die Ermittler einen internen Pilotversuch vor, um die Durchführbarkeitsstudie in einer Umgebung zu bewerten, in der über 5000 Männer zur Verfügung stehen, um in einer Stadt, Kano Nigeria, eingeschrieben zu werden. Die Studie wird auch auf den Infrastrukturen und Arbeitsabläufen aufbauen, die durch NIH-finanzierte, bereits bestehende Studien zur Prävention von SCD-Schlaganfällen etabliert wurden, die in denselben Krankenhäusern in Kano durchgeführt wurden.

Die Ziele sind:

1. Durchführung einer randomisierten kontrollierten internen Pilotstudie zur Prävention von rezidivierendem ischämischem Priapismus (Hydroxyurea + Tadalafil vs. Hydroxyurea + Placebo), die als Priapism in Nigeria (PIN)-Studie bezeichnet wird.

   Ergebnisse: Der Fokus dieser internen Pilot-Durchführbarkeitsstudie liegt nicht auf der Bestimmung der Wirksamkeit. Vielmehr liegt der Fokus auf der Rekrutierung, Retention und Adhärenzrate der Therapie. Wir beabsichtigen jedoch, vorläufige Ergebnisse zu haben, die uns über die Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit der Intervention leiten werden. Daher wird unser sekundäres klinisches Ergebnis eine Verringerung der Rezidivrate von Priapismus sein. Unser sekundäres Ergebnis wird die Verbesserung der erektilen und sexuellen Funktionen sein, basierend auf hohen Punktzahlen in den IIEF- und PROMIS-Fragebögen. Stichprobengröße: 100

2. Bewertung der Wirkung von Hydroxyharnstoff in moderater Dosis auf die Spermatogenese.

   Ergebnisse: Frühere klinische Studien haben gezeigt, dass Hydroxyharnstoff selbst in Subsahara-Afrika, wo die Infektionsrate hoch ist, sicher ist; Aufgrund seiner potenziell schädlichen Wirkung auf Spermien besteht jedoch wachsende Besorgnis über seine relative Sicherheit bei Männern. Daher wird allen Teilnehmern Samenflüssigkeit entnommen und zu Studienbeginn gemäß dem Standard der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit dem SQA IIC-P-Autoanalysegerät bewertet. Wiederholte Samenuntersuchungen werden in Abständen von 12 Monaten (Abschluss der Studie) und 3 Monate nach Abschluss der Studie durchgeführt. Samenentnahme: Die Teilnehmer erhalten ein Papier mit einer klaren Schritt-für-Schritt-Anleitung für die Samenentnahme, einschließlich der Abstinenz von Sex und Masturbation für 4 Tage vor dem Entnahmetermin. Keine Verwendung von Kondomen, Oral- oder Vaginalsex zur Samengewinnung, um eine Kontamination zu vermeiden. Die Samengewinnung erfolgt durch Selbstbefriedigung. Um die Masturbation zu erleichtern, wird an der Sammelstelle ein Gerät zur Penisvibrationsstimulation (PVS) bereitgestellt. Stichprobengröße: Die gleiche Anzahl von Teilnehmern (n=100) wie in Ziel 1 oben (interne Pilot-Machbarkeitsstudie)

3. Nachverfolgung von Teilnehmern mit Priapismus, die nicht für die Aufnahme in die Machbarkeitsstudie in Frage kommen, im Rahmen der Behandlungsstandard-Kohorte. Ergebnisse: Wir werden alle Ergebnisse wie in Ziel 1 bewerten. Stichprobengröße: Wir schätzen, dass etwa 50 % der Teilnehmer, die der Studie zugestimmt haben, für einige der angegebenen Kriterien möglicherweise nicht in Frage kommen. Daher planen wir, etwa 50 Teilnehmer in diese Kohorte aufzunehmen.

Bestimmung der Stichprobengröße: Für die interne Pilot-Machbarkeitsstudie (Ziel 1) liegt unser Hauptaugenmerk darauf, ob diese Studie basierend auf Rekrutierungs-, Bindungs- und Adhärenzraten für die Studientherapie durchführbar ist oder nicht. Wir gehen von einer Binomialverteilung aus und berechnen die entsprechenden einseitigen 95%-Konfidenzintervalle. Bei einer Stichprobengröße von 100, unter Verwendung der Clopper-Pearson-Formel, mit erwarteten Retentionsraten von 80 % in jeder Gruppe und mit beobachteten Compliance-Raten von 87 % und höher, erhalten wir eine Untergrenze für die Compliance von 75,0 %.

Analyseplan: Für Ziel 1 werden wir Anteile und Konfidenzintervalle verwenden, um die Prozentsätze der Teilnehmer zu berechnen, die sich bereit erklärt haben, an der Studie teilzunehmen, die Studienmedikamente einzuhalten und zu bleiben, um die einjährige Nachbeobachtung abzuschließen. Wir werden die negative binomiale Regression verwenden, um die Risikorate für die Rate des erneuten Auftretens von Priapismus in beiden Armen zu berechnen und festzustellen, ob es einen Unterschied in der Wiederholung zwischen den beiden Armen gibt. Wir werden multiple Imputationsanalysen für fehlende Daten verwenden. Unerwünschte Nebenwirkungen werden als Anteile mit 95-%-Konfidenzintervallen angegeben und unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests zwischen den beiden Gruppen verglichen. Im Gegensatz dazu werden die Raten von Penisaspirationen unter Verwendung einer negativen binomialen Regression verglichen. Wir werden auch einen nicht-parametrischen Test (Mann Whitney U) und eine negative binomiale Regression verwenden, um Krankenhauseinweisungen wegen akuter Schmerzen zwischen den beiden Armen der Studie zu vergleichen, wobei das Alter und andere Ausgangsmerkmale kontrolliert werden. Für Ziel 2 verwenden wir einen gepaarten t-Test oder ein nichtparametrisches Äquivalent, um die mittlere Differenz der Gesamtspermienzahl zu diskreten Zeitpunkten zu berechnen. Für Ziel 3 führen wir keine Machtanalyse durch, da es sich um eine explorative Studie handelt.

Während der Studienbesuche werden wir auch systematisch Daten zu möglichen Nebenwirkungen von Tadalafil sammeln, indem wir die von den National Cancer Institutes (NCI) von Patienten gemeldeten Ergebnisse – Gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse (PRO-CTCAE) verwenden. Auch Daten zu schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Mortalität werden erhoben und analysiert. Daten zu Teilnehmern, die einen schweren Priapismus entwickelten, der chirurgische Eingriffe (Aspiration des Penis und Shunt-Operation) erforderlich machte, werden zum Vergleich zwischen zwei Studienarmen gesammelt. Alle Daten zu den unerwünschten Wirkungen von Tadalafil werden wöchentlich überprüft, um einen Anhaltspunkt dafür zu geben, ob die Studie vom Principal Investigator oder dem Data Safety Monitoring Board (DSMB) fortgesetzt oder gestoppt werden sollte.

Unsere Strategie, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer an der Studie bleiben, umfasst das Sammeln der Telefonnummern jedes Teilnehmers und von mindestens zwei Personen, die dem Teilnehmer sehr nahe stehen (die wir anrufen können, wenn wir den Teilnehmer nicht finden können). Wir werden jede Woche telefonieren, um die Teilnehmer an die Einhaltung der Therapien und Studienbesuche zu erinnern. Die Studienaufenthalte werden den Teilnehmern vergütet. Diese Daten werden lokal erhoben und nicht im Data Coordinating Center (VUMC) erfasst. Ergebnisse: Der Fokus dieser internen Pilot-Durchführbarkeitsstudie liegt nicht auf der Bestimmung der Wirksamkeit. Vielmehr liegt der Fokus auf der Rekrutierung, Retention und Adhärenzrate der Therapie. Wir beabsichtigen jedoch, vorläufige Ergebnisse zu haben, die uns über die Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit der Intervention leiten werden. Daher wird unser sekundäres klinisches Ergebnis eine Verringerung der Rezidivrate von Priapismus sein. Unser sekundäres Ergebnis wird die Verbesserung der erektilen und sexuellen Funktionen sein, basierend auf hohen Punktzahlen in den IIEF- und PROMIS-Fragebögen.

Geschultes Studienpersonal wird die geeigneten Teilnehmer um ihre Zustimmung bitten. Nach Erhalt der unterschriebenen Einverständniserklärung und Sicherstellung, dass sie die Einschlusskriterien erfüllt haben, werden die Teilnehmer 1:1 in die Behandlungs- und Placeboarme randomisiert. Der primäre Studienstatistiker wird von einem lokalen Statistiker in Nigeria bei der Durchführung des Randomisierungsprozesses unterstützt. Nach der zufälligen Zuteilung werden alle Studienmitarbeiter und Teilnehmer für die Behandlung verblindet. Der Behandlungsarm umfasst Tadalafil, das zunächst vier Wochen lang in einer niedrigen Dosis von 2,5 mg täglich oral verabreicht wird. Bei sehr guter Verträglichkeit während der vier Wochen wird die Dosis auf 5,0 mg täglich als Enddosis erhöht. Tadalafil und das identische Placebo werden von einem lokalen Pharmaunternehmen, Bond Chemical Nigerian Limited, gekauft, das eine Lizenz zur Herstellung von Tadalafil und Hydroxyharnstoff in Nigeria besitzt. Die Teilnehmer werden angewiesen, für diese Studie morgens Tadalafil oder Placebo einzunehmen. Eine chronische morgendliche Einnahme von Tadalafil ermöglicht die Metabolisierung des Arzneimittels und ist wahrscheinlich nicht mit schlafbezogenen Erektionen verbunden. Sowohl die Behandlungs- als auch die Placebo-Arme erhalten standardmäßig Hydroxyharnstoff. Hydroxyharnstoff wird oral in einer moderaten Dosis von 20 mg/kg/Tag verabreicht und wird ebenfalls von Bond Chemical Nigerian Limited hergestellt. Die moderate Dosis von Hydroxyharnstoff hat sich in den kürzlich in Kano, Nigeria, abgeschlossenen vorläufigen Daten zur Schlaganfallprävention in Nigeria (1R01NS094041) als wirksam erwiesen, mit minimalen Nebenwirkungen. Beide Arme der Studie werden ein Jahr lang weiterverfolgt; danach geht die Studie in die Open-Label-Phase. Der Teilnehmer kann wählen, ob er die Therapie fortsetzen oder eine neue Behandlung beginnen möchte. Zu Beginn werden demografische und klinische Daten aus Krankenakten der Teilnehmer erhoben. Die Daten umfassen unter anderem: Komorbiditäten (Bluthochdruck, Diabetes usw.), Arzneimittelanamnese (Antihypertonika, Aphrodisiaka, Hormonspritzen, Alpha-Rezeptor-Agonisten, Antipsychotika usw.), Schmerzanamnese und Bluttransfusionsanamnese. Die Ermittler werden international validierte Fragebögen (International Index of Erectile Function [IIEF], PROMIS Erektile Funktion, sexuelle Aktivität und Zufriedenheit mit dem Sexualleben) verwenden, um die erektilen und sexuellen Funktionen der Teilnehmer zu Studienbeginn und bei späteren Nachuntersuchungen zu bewerten.