Próba zapobiegania nawracającemu priapizmowi niedokrwiennemu u mężczyzn z niedokrwistością sierpowatokrwinkową: badanie pilotażowe (PIN)

Anemia sierpowatokrwinkowa (SCD) jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych na świecie. Każdego roku rodzi się około 300 000 noworodków z SCD, z czego 50% narodzin ma miejsce w samej Nigerii. To ogromne obciążenie sprawia, że ​​Nigeria ma kluczowe znaczenie dla wszelkich interwencji, które mają na celu sprostanie wyzwaniom osób z SCD. Mężczyźni z SCD doświadczają wielu powikłań, które mogą nawet wpływać na ich seksualność i zdrowie reprodukcyjne. Jednym z najczęstszych, ale często lekceważonych powikłań SCD u mężczyzn jest priapizm. Priapizm definiuje się jako bolesną, bezcelową i utrzymującą się erekcję. U mężczyzn z SCD priapizm jest nawracający i wyniszczający. Częstość występowania priapizmu u jamajskich mężczyzn z SCD wynosiła 42%. Naukowcy stwierdzili, że częstość występowania priapizmu w SCD jest bardzo niska przed 10 rokiem życia, ale skumulowana częstość występowania wzrosła do 32,7% w wieku 20 lat. Badacze stwierdzili, że częstość występowania priapizmu w SCD wynosi 35%, z czego 72% to nawracający priapizm niedokrwienny (trwający

Profilaktyka i leczenie priapizmu niedokrwiennego w SCD jest nadal niewystarczające. Badacze zastosowali kombinację profilaktycznej doustnej etilefryny i samodzielnego podania etilefryny do ciał jamistych w celu złagodzenia priapizmu trwającego >1 godzinę. Sześćdziesiąt sześć procent (4 z 6) nie miało nawrotu priapizmu, podczas gdy pozostałe dwa stosowały etilefrynę do ciał jamistych. W badaniu innym niż RCT naukowcy zgłosili dobrą odpowiedź na doustną etilefrynę; który, jak wykazano, zmniejszał częstość nawracającego priapizmu niedokrwiennego w SCD (średnia różnica 5,78); P < 0,0001.(21) Jednak w jedynym RCT dotyczącym tego leku stwierdzono, że etylefryna nie ma skuteczności w porównaniu z placebo. Naukowcy wykazali, że u 35 pacjentów otrzymujących stopniowane dawki finasterydu (inhibitor 5-alfa-reduktazy) liczba nawrotów priapizmu zmniejszyła się ze średnio 22,7 do 2,1 pod koniec 120-dniowej obserwacji. Połączenie doustnego ketokonazolu z prednizolonem wykazało obiecujące wyniki w seriach przypadków zgłoszonych przez naukowców. Jednak RCT (n=40) nie wykazało skuteczności ketokonazolu (81,25% i 83% w obu ramionach wciąż z bolesnymi erekcjami pooperacyjnymi). W innym badaniu wykazano, że hydroksymocznik zmniejszył liczbę nawrotów priapizmu u 4 z 5 mężczyzn leczonych dużą dawką. Niemniej jednak odstawienie hydroksymocznika zwiastowało nawrót priapizmu. Naukowcy poinformowali, że syldenafil kontrolował doświadczenia związane z priapizmem u 6 z 7 obserwowanych mężczyzn. Projekty inne niż RCT, małe rozmiary próbek lub działania niepożądane leków próbnych ograniczają większość tych badań.

Te ramy koncepcyjne opierają się na synergistycznym działaniu tadalafilu (inhibitor PDE-5, który zwiększa biodostępność cGMP) i hydroksymocznika (donor NO). W SCD występuje przewlekła hemoliza powodująca wyczerpanie NO i rozregulowanie PDE-5, które leżą u podstaw molekularnego podłoża priapizmu. Przewlekłe podawanie małych dawek tadalafilu hamuje PDE-5, aby paradoksalnie przywrócić normalny mechanizm homeostatyczny szlaku NO-cGMP-PDE-5. Przywrócona funkcja PDE-5 pomaga zapobiegać nawracającemu priapizmowi niedokrwiennemu. Pomimo potrzeby, wszystkie wcześniejsze badania nad priapizmem nie dostarczyły wystarczających dowodów na praktyczne wyniki. Istnieje kilka przyczyn braku jakichkolwiek znaczących postępów w prewencji wtórnej priapizmu niedokrwiennego, z których najważniejszym jest to, że SCD jest rzadką chorobą w środowiskach o wysokich dochodach, gdzie przeprowadzono większość badań. Aby przezwyciężyć te ograniczenia, śledczy proponują wewnętrzną próbę pilotażową w celu oceny próby wykonalności w miejscu, w którym dostępnych jest ponad 5000 mężczyzn do zapisania w jednym mieście, Kano Nigeria. Badanie będzie również opierać się na infrastrukturze i przepływie pracy ustanowionych w ramach wcześniej istniejących prób zapobiegania udarom SCD finansowanych przez NIH, przeprowadzonych w tych samych szpitalach w Kano.

Cele to:

1. Przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego wewnętrznego badania pilotażowego w celu zapobiegania nawracającemu priapizmowi niedokrwiennemu (hydroksymocznik + tadalafil vs hydroksymocznik + placebo), określanego jako badanie Priapizm w Nigerii (PIN).

   Wyniki: Celem tej wewnętrznej pilotażowej próby wykonalności nie jest określenie skuteczności. Skupiono się raczej na rekrutacji, retencji i współczynniku przestrzegania terapii. Zamierzamy jednak uzyskać wstępne ustalenia, które wskażą nam prawdopodobieństwo skuteczności interwencji. Zatem naszym drugorzędnym wynikiem klinicznym będzie zmniejszenie częstości nawrotów priapizmu. Naszym drugorzędnym rezultatem będzie poprawa erekcji i funkcji seksualnych na podstawie wysokich wyników w kwestionariuszach IIEF i PROMIS. Wielkość próbki: 100

2. Ocena wpływu umiarkowanej dawki hydroksymocznika na spermatogenezę.

   Wyniki: Wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że hydroksymocznik jest bezpieczny nawet w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie wskaźnik infekcji jest wysoki; jednak rośnie obawa o jego względne bezpieczeństwo u mężczyzn ze względu na jego potencjalnie szkodliwy wpływ na plemniki. Dlatego wszyscy uczestnicy będą mieli pobrany i oceniony płyn nasienny na początku badania zgodnie ze standardem Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) przy użyciu automatycznego analizatora SQA IIC-P. Powtórne oceny nasienia będą wykonywane w odstępach 12-miesięcznych (zakończenie badania) oraz 3 miesiące po zakończeniu badania. Pobranie nasienia: Uczestnicy otrzymają dokument zawierający jasne instrukcje krok po kroku dotyczące pobrania nasienia, w tym abstynencji seksualnej i masturbacji przez 4 dni przed terminem pobrania. Zakaz stosowania prezerwatyw, seksu oralnego lub dopochwowego do pobierania nasienia, aby uniknąć zanieczyszczenia. Pobieranie nasienia odbywać się będzie przez masturbację. Aby ułatwić masturbację, w punkcie zbiórki zostanie dostarczone urządzenie do stymulacji wibracyjnej prącia (PVS). Wielkość próby: taka sama liczba uczestników (n=100) ujęta w Celu 1 powyżej (wewnętrzna pilotażowa próba wykonalności)

3. Aby śledzić uczestników z priapizmem, którzy nie kwalifikują się do włączenia do próby wykonalności, w kohorcie standardowej opieki. Wyniki: Ocenimy wszystkie wyniki, jak w Celu 1. Wielkość próby: szacujemy, że około 50% uczestników, którzy wyrazili zgodę na badanie, może nie kwalifikować się do niektórych z podanych kryteriów. Dlatego planujemy włączyć do tej kohorty około 50 uczestników.

Określenie wielkości próby: W przypadku wewnętrznej pilotażowej próby wykonalności (Cel 1) skupiamy się głównie na tym, czy ta próba jest wykonalna w oparciu o wskaźniki rekrutacji, utrzymania i przestrzegania terapii próbnej. Założymy rozkład dwumianowy i obliczymy odpowiednie jednostronne 95% przedziały ufności. Przy wielkości próby 100, przy użyciu wzoru Cloppera-Pearsona, przy oczekiwanych wskaźnikach retencji wynoszących 80% w każdej grupie oraz przy obserwowanych wskaźnikach zgodności wynoszących 87% i więcej, uzyskujemy dolną granicę zgodności wynoszącą 75,0%.

Plan analizy: Dla celu 1 użyjemy proporcji i przedziałów ufności do obliczenia odsetka uczestników, którzy zgodzili się wziąć udział w badaniu, stosować się do leków próbnych i pozostać do końca rocznej obserwacji. Użyjemy ujemnej regresji dwumianowej, aby obliczyć współczynnik ryzyka dla częstości nawrotów priapizmu w obu ramionach i określić, czy istnieje różnica w nawrotach między tymi dwoma ramionami. W przypadku brakujących danych użyjemy wielu analiz imputacyjnych. Niepożądane działania niepożądane zostaną przedstawione jako proporcje z 95% przedziałem ufności i porównane między dwiema grupami przy użyciu testu Chi-Square. W przeciwieństwie do tego, wskaźniki aspiracji prącia zostaną porównane przy użyciu ujemnej regresji dwumianowej. Użyjemy również testu nieparametrycznego (U Manna Whitneya) i ujemnej regresji dwumianowej, aby porównać hospitalizacje z powodu ostrego bólu między dwoma ramionami badania, kontrolując wiek i inne podstawowe cechy. W celu 2 użyjemy sparowanego testu t lub nieparametrycznego odpowiednika do obliczenia średniej różnicy w całkowitej liczbie plemników w dyskretnych punktach czasowych. W przypadku celu 3 nie przeprowadzimy analizy mocy, ponieważ jest to badanie eksploracyjne.

Podczas wizyt studyjnych będziemy również systematycznie gromadzić dane dotyczące potencjalnych skutków ubocznych tadalafilu, korzystając z danych National Cancer Institutes (NCI) Patient-Reported Outcomes- Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE). Gromadzone i analizowane będą również dane dotyczące poważnych skutków ubocznych, takich jak śmiertelność. Dane dotyczące uczestników, u których rozwinął się poważny priapizm wymagający interwencji chirurgicznych (aspiracja prącia i operacja przetoki) zostaną zebrane w celu porównania między dwoma ramionami badania. Wszystkie dane dotyczące działań niepożądanych tadalafilu będą przeglądane co tydzień, aby dostarczyć wskazówek, czy badanie powinno się rozwijać, czy też zostać wstrzymane przez głównego badacza lub Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

Nasza strategia mająca na celu utrzymanie uczestników badania będzie obejmowała zbieranie numerów telefonów każdego uczestnika oraz co najmniej dwóch osób, które są bardzo blisko uczestnika (do których możemy zadzwonić, gdy nie możemy znaleźć uczestnika). Co tydzień będziemy wykonywać telefony przypominające uczestnikom o przestrzeganiu terapii i wizytach studyjnych. Za wyjazdy studyjne uczestnicy otrzymają wynagrodzenie. Dane te będą gromadzone lokalnie i nie będą uwzględniane w Centrum Koordynacji Danych (VUMC). Wyniki: Celem tej wewnętrznej pilotażowej próby wykonalności nie jest określenie skuteczności. Skupiono się raczej na wskaźniku rekrutacji, retencji i przestrzegania zaleceń terapeutycznych. Zamierzamy jednak uzyskać wstępne ustalenia, które wskażą nam prawdopodobieństwo skuteczności interwencji. Zatem naszym drugorzędnym wynikiem klinicznym będzie zmniejszenie częstości nawrotów priapizmu. Naszym drugorzędnym rezultatem będzie poprawa erekcji i funkcji seksualnych na podstawie wysokich wyników w kwestionariuszach IIEF i PROMIS.

Przeszkolony personel badawczy zwróci się do kwalifikujących się uczestników o wyrażenie zgody. Po uzyskaniu podpisanej świadomej zgody i upewnieniu się, że spełnili kryteria włączenia, uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy leczenia i grupy placebo. Główny statystyk badania będzie wspierany przez lokalnego statystyka w Nigerii w celu przeprowadzenia procesu randomizacji. Po losowym przydziale cały personel badawczy i uczestnicy zostaną zaślepieni na temat leczenia. Ramię leczenia obejmie tadalafil podawany doustnie początkowo w małej dawce 2,5 mg na dobę przez cztery tygodnie. W przypadku bardzo dobrej tolerancji w ciągu czterech tygodni dawka zostanie zwiększona do 5,0 mg na dobę jako dawka ostateczna. Tadalafil i identyczne placebo zostaną zakupione od lokalnej firmy farmaceutycznej Bond Chemical Nigerian Limited, która posiada licencję na produkcję tadalafilu i hydroksymocznika w Nigerii. W tym badaniu uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przyjmować tadalafil lub placebo rano. Przewlekłe poranne podawanie tadalafilu umożliwi metabolizm leku i jest mało prawdopodobne, aby wiązało się z erekcją podczas snu. Zarówno grupa leczona, jak i grupa otrzymująca placebo będą otrzymywać hydroksymocznik jako standardowe leczenie. Hydroksymocznik będzie podawany doustnie w umiarkowanej dawce 20 mg/kg/dzień i jest również produkowany przez Bond Chemical Nigerian Limited. We wstępnych danych dotyczących zapobiegania udarom w Nigerii (1R01NS094041), które niedawno zakończono w Kano w Nigerii, stwierdzono, że umiarkowana dawka hydroksymocznika jest skuteczna, przy minimalnych skutkach ubocznych. Obie części procesu będą obserwowane przez rok; następnie badanie przejdzie do fazy otwartej. Uczestnik może wybrać, czy chce kontynuować terapię, czy rozpocząć nowe leczenie. Na początku zostaną zebrane dane demograficzne i kliniczne z dokumentacji medycznej uczestników. Dane będą obejmować między innymi: choroby współistniejące (nadciśnienie, cukrzyca itp.), historię stosowania leków (leki przeciwnadciśnieniowe, afrodyzjaki, zastrzyki hormonalne, agoniści receptorów alfa, leki przeciwpsychotyczne itp.), historię bólu i historię transfuzji krwi. Badacze wykorzystają zatwierdzone na całym świecie kwestionariusze (International Index of Erectile Function [IIEF], PROMIS Erectile funkcji, aktywność seksualna i zadowolenie z życia seksualnego) do oceny erekcji i funkcji seksualnych uczestników na początku badania i późniejszych badaniach kontrolnych.