卡铂、培美曲塞和阿特珠单抗治疗非鳞状非小细胞肺癌 (NSCLC) 和未经治疗的脑转移患者

纳入标准：

• 患者必须具有经组织学或细胞学证实的非鳞状 NSCLC。

• 患者必须有无症状的脑转移，并且至少有一个未经治疗的可评估（根据 RANO-BM）脑转移为 5 毫米或更大。 鉴于放射性坏死的发生率较低，先前接受过全脑放疗的生长性病灶是可以接受的。 以前用 SRS 治疗过的病灶不能用作目标病灶。

  o 根据 RECIST 1.1，患者不需要在 CNS 之外患有可测量的疾病。

• 如果在研究治疗开始前超过 12 个月完成，则允许在早期或局部晚期 NSCLC 中以治愈为目的进行过化疗、免疫疗法或放疗。
• 允许在转移环境中对非 CNS 病灶进行姑息性放疗（无清除期）。
• 年龄≥18岁。
• ECOG 体能状态 ≤ 1。
• 预期寿命≥12周。

• 患者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素≤机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2.5 × 机构 ULN
  • 肌酐清除率 (CrCl) ≥45 mL/min/1.73 平方米
• 没有已知的 HIV 病史，以下情况除外：HIV 阳性患者符合条件，前提是他们接受抗逆转录病毒治疗稳定，CD4 计数 ≥ 200/µL，并且病毒载量检测不到。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性。 如果呈阳性，还必须进行 HBV DNA 检测以确定患者是否感染了 HBV，这将使患者不符合资格。 接受 HBV 抗病毒治疗的患者被排除在外。
• 丙型肝炎抗体阴性。 如果呈阳性，则还必须进行 HCV RNA 检测以确定患者是否感染了 HCV，这会使患者不符合资格。
• 用于探索性生物标志物研究的代表性肿瘤标本的可用性。
• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施：

• 在治疗期间以及 tiragolumab 最后一次给药后 90 天、atezolizumab 最后一次给药后 5 个月和紫杉醇、培美曲塞、吉西他滨、卡铂或顺铂。

  • 如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（即切除卵巢、输卵管），则被认为具有生育潜力输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 根据这个定义，结扎输卵管的女性被认为具有生育潜力。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或法规进行调整。
  • 每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
• 想要在研究治疗停止后怀孕的女性应在开始研究治疗之前寻求卵母细胞冷冻保存的建议，因为顺铂和卡铂治疗可能导致不可逆的不孕。

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意不捐献精子，定义如下：

  • 对于有生育潜力的女性伴侣，未通过手术绝育的男性必须保持禁欲或使用避孕套和其他避孕方法，在治疗期间，在最后一次手术后的 90 天内，每年的失败率 < 1% tiragolumab 的剂量，以及紫杉醇、培美曲塞、吉西他滨、卡铂或顺铂最后一剂后的 6 个月。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。
  • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间保持禁欲或使用避孕套，持续时间为 tiragolumab 最后一次给药后的 90 天，以及紫杉醇、培美曲塞、吉西他滨、卡铂或顺铂最后一次给药后的 6 个月，以避免暴露胚胎。
  • 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
• 由于本研究中使用的化学疗法可能导致不可逆转的不育，因此应建议在研究治疗开始后想要生育孩子的男性在治疗前保存精子。
• 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 与需要 CNS 辐射的脑转移相关的症状在治疗开始后 ≤ 2 周是排除性的。 类固醇大于泼尼松 10 mg/d 或等效物，或抗癫痫治疗 ≤ 2 周的治疗开始是排除性的。
• 不允许先前对转移性疾病进行全身治疗。
• 肿瘤携带致癌驱动因素并接受批准的一线治疗（例如 EGFR、ALK 和 ROS1 改变）被排除在外。
• 正在接受任何其他研究药物的患者。

• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。
  • 接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

    • 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
    • 疾病在基线得到很好的控制，只需要外用皮质类固醇
  • 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化。
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎的病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据。 允许在辐射场中有放射性肺炎或纤维化病史。
• 软脑膜病史。
• 活动性肺结核。
• 研究治疗开始前 3 个月内患有重大心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛。
• 在研究治疗开始前 4 周内进行除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术。
• 筛选前 2 年内除 NSCLC 以外的恶性肿瘤病史，转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率≥90%）。
• 研究治疗开始前 2 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院。
• 先前的同种异体干细胞或实体器官移植。
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。
• 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内预期需要此类疫苗。

• 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇超过泼尼松 10 mg/d 或等效剂量、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物） ，或预计在研究治疗期间需要全身免疫抑制药物治疗，但以下情况除外：

  • 接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格参加该研究。
  • 接受过盐皮质激素（例如氟氢可的松）、用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇或用于直立性直立治疗的低剂量皮质类固醇的患者
• 归因于与 atezolizumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或对 atezolizumab 或 tiragolumab 制剂的任何成分过敏。
• 怀孕或哺乳，或打算在研究治疗期间怀孕，在 tiragolumab 最后一剂后 90 天内，atezolizumab 最后一剂后 5 个月，或培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇、卡铂或顺铂最后一剂后 6 个月o 有生育能力的女性必须在开始研究治疗前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性。