Carboplatin, Pemetrexed og Atezolizumab hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og ubehandlede hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-plateepitel NSCLC.

• Pasienter må ha asymptomatiske hjernemetastaser med minst én ubehandlet evaluerbar (per RANO-BM) hjernemetastase på 5 mm eller mer. En voksende lesjon tidligere behandlet med strålebehandling av hele hjernen er akseptabel gitt den lavere forekomsten av strålenekrose. Lesjoner tidligere behandlet med SRS kan ikke brukes som mållesjoner.

  o Pasienter er ikke pålagt å ha målbar sykdom utenfor CNS per RECIST 1.1.

• Forutgående kjemoterapi, immunterapi eller stråling gitt med kurativ hensikt i tidlig stadium eller lokoregionalt avansert NSCLC er tillatt, dersom det er gjennomført mer enn 12 måneder før oppstart av studiebehandling.
• Forutgående stråling med palliativ hensikt i metastatisk setting til ikke-CNS-lesjoner er tillatt (ingen utvaskingsperiode).
• Alder ≥18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 1.
• Forventet levealder ≥12 uker.

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • Blodplater ≥100 000/mcL
  • Total bilirubin ≤ institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN
  • Kreatininclearance (CrCl) ≥45 ml/min/1,73 m2
• Ingen kjent historie med HIV, med følgende unntak: Pasienter som er HIV-positive er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall ≥ 200/µL og har en uoppdagelig virusmengde.
• Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening. Hvis den er positiv, må det også utføres en HBV DNA-test for å avgjøre om pasienten har en HBV-infeksjon, noe som vil gjøre pasienten uegnet. Pasienter som får behandling med antiviral behandling for HBV er ekskludert.
• Negativt hepatitt C-antistoff. Hvis det er positivt, må det også utføres en HCV RNA-test for å avgjøre om pasienten har en HCV-infeksjon, noe som vil gjøre pasienten uegnet.
• Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve for utforskende biomarkørforskning.
• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk prevensjon:

• Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 90 dager etter den siste dosen av tiragolumab, 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab og 6 måneder etter den siste dosen av paklitaksel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin.

  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (dvs. fjerning av eggstokker, eggledere). rør og/eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definisjonen anses en kvinne med tubal ligering å være i fertil alder. Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller forskrifter.
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
• Kvinner som ønsker å bli gravide etter seponering av studiebehandling bør søke råd om oocyttkryokonservering før oppstart av studiebehandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet på grunn av behandling med cisplatin og karboplatin.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke kondom, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruke kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktprosent på < 1 % per år i behandlingsperioden, i 90 dager etter den siste dose tiragolumab, og i 6 måneder etter siste dose av paklitaksel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.
  • Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden i 90 dager etter siste dose av tiragolumab, og i 6 måneder etter siste dose av paklitaksel, pemetrexed, gemcitabin, karboplatin eller cisplatin for å unngå eksponering. embryoet.
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.
• Menn som ønsker å bli far til barn etter oppstart av studiebehandling bør informeres om bevaring av sæd før behandling på grunn av muligheten for irreversibel infertilitet som følge av kjemoterapier brukt i denne studien.
• Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Symptomer relatert til hjernemetastaser som krever CNS-stråling ≤ 2 uker etter behandlingsstart er ekskluderende. Steroider større enn prednison 10 mg/d eller tilsvarende, eller antiepileptisk behandling ≤ 2 uker etter behandlingsstart er ekskluderende.
• Tidligere systemisk behandling for metastatisk sykdom er ikke tillatt.
• Pasienter hvis svulster har onkogene drivere med en godkjent førstelinjebehandling (f.eks. EGFR-, ALK- og ROS1-endringer) er ekskludert.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.

• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagren syndrom , eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoideaerstatningshormon er kvalifisert for studien.
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun topikale kortikosteroider
  • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotens eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitt eller fibrose i et strålefelt er tillatt.
• Historie om leptomeningeal sykdom.
• Aktiv tuberkulose.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina.
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien.
• Anamnese med annen malignitet enn NSCLC innen 2 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS rate ≥ 90%).
• Alvorlig infeksjon innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Tidligere allogen stamcelle- eller solid organtransplantasjon.
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysiske undersøkelser eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner.
• Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab.

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider i overkant av prednison 10 mg/d eller tilsvarende, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-α-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandlingen , eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, med følgende unntak:

  • Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.
  • Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatiske
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som atezolizumab eller andre midler brukt i studien.
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab.
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling, innen 90 dager etter siste dose av tiragolumab, 5 måneder etter siste dose av atezolizumab, eller 6 måneder etter siste dose av pemetrexed, gemcitabin, paklitaksel, karboplatin eller cisplatin o Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.