格洛菲他玛和来那度胺治疗套细胞淋巴瘤患者的研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄≥18岁
• 生态学0-2
• 根据世界卫生组织指南，组织学诊断确诊为套细胞淋巴瘤。
• 根据机构病理学部门指南，肿瘤细胞上 CD20 表达的证据
• 之前接受过至少一种套细胞淋巴瘤全身治疗。 需要先前 BTKi 失败。 BTKi 失败定义为 BTKi 治疗期间疾病进展，或者患者在完成 BTK 抑制剂治疗后必须出现进展或复发，或者在 12 周的 BTK 抑制剂治疗后未能达到 PR。
• 存在可评估的疾病

• 充足的骨髓和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1,000 个细胞/mcL，除非感觉继发于潜在的 MCL（最低 ANC 500 个细胞/mcL）
  • Hgb ≥ 8 g/dL，除非感觉继发于潜在的 MCL（最低 Hgb 7.0 g/dL）
  • 血小板计数 ≥5​​0,000 个细胞/mcL，除非认为继发于潜在的 MCL（最低血小板计数 25,000 个细胞/mcL）
  • 通过计算得出的 Cockcroft-Gault 肌酐清除率（CrCl；参见附录 A）≥ 50 ml/min 来评估肾功能。 有关 CrCl ≥ 30 mL/min 和 < 60 mL/min 的来那度胺剂量调整，请参见来那度胺治疗计划（表 10-1）
  • 足够的肝功能由以下因素确定：
• 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，除非继发于吉尔伯特综合征或记录有淋巴瘤累及肝脏。 如果患有吉尔伯特综合征或有淋巴瘤肝脏受累记录的患者，如果其总胆红素≤ 5 x ULN，则可能包括在内
• 天冬氨酸转氨酶 (AST、SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT、SGPT) ≤ 3 x ULN 或 ≤ 5 x ULN（在记录有肝脏受累的情况下）。
• 愿意接受适当的血栓栓塞事件预防和/或治疗，除非研究者认为有禁忌。
• 愿意按照方案的要求接受验证性程序来评估疾病状态和实验研究，包括骨髓（BM）抽吸/活检和胃肠道内窥镜检查/结肠镜检查活检，和/或在适当和医学上可行的情况下对其他组织进行活检。
• 每位患者必须签署知情同意书，表明其了解研究的目的和所需程序并愿意参与。有合法授权代表（LAR）或护理人员的决策能力受损（IDMC）患者和/或可用的家庭成员也有资格。
• 根据 Revlimid/来那度胺风险评估和缓解策略 (REMS) 标准，可以怀孕的患者是否愿意按照 REMS 要求进行妊娠检测
• 所有患者愿意完成调查并遵守 Revlimid/来那度胺 REMS 规定的避孕要求
• 对于有生育能力的女性：同意在生育第一天之前至少 28 天保持禁欲（避免异性性交）或使用两种适当的避孕方法，包括至少一种每年失败率 <1% 的方法。第 1 周期，治疗期间（包括治疗中断期间），以及最后一次格洛菲他单抗给药后至少 2 个月、最后一次来那度胺给药后 28 天、最后一次奥比妥珠单抗给药后 18 个月。
• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：对于有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性在怀孕期间必须保持禁欲或使用安全套治疗期间以及最后一次格洛菲他单抗给药后至少 2 个月、最后一次来那度胺给药后 28 天、最后一次奥比妥珠单抗给药后 6 个月。 男性必须避免在同一时期捐献精子。
• 由患者的主要临床医生确定的预期寿命 ≥ 12 周

排除标准：

• 研究治疗开始前 5 个半衰期内的研究药物或抗癌治疗（治疗性单克隆抗体治疗除外）必须在研究治疗前至少 4 周停止。 BTKi 疗法是一个例外，该疗法可以持续预防疾病发作，直至研究治疗开始前 1 天。
• 在计划的研究治疗开始前 4 周内进行过大手术。
• 研究治疗开始后 7 天内进行放射治疗。
• 第 1 周期第 1 天前 30 天内 CART 输注

• 活动性乙型或丙型肝炎，定义如下：

  • 乙型肝炎表面抗原阳性
  • 乙肝表面抗原阴性，乙肝核心抗体阳性，可检测到乙肝病毒DNA。 注：HBV 核心抗体阳性且病毒 DNA 阴性的受试者符合资格。
  • HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阳性。

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史，除非满足以下所有标准：

  • CD4+ T 细胞计数 ≥ 250 个细胞/mcL
  • 签署知情同意书前 1 年内未出现获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 定义的机会性感染
  • 稳定（治疗方案≥4周无变化）且有效的抗逆转录病毒治疗方案，且签署知情同意书前4周内HIV病毒载量<400拷贝/mL
• 过去 3 年内需要积极治疗的活动性并发恶性肿瘤，仅限于皮肤的基底细胞癌、仅限于皮肤的鳞状细胞癌、宫颈或乳腺癌原位癌、经过充分治疗的恶性雀斑样痣黑色素瘤或局限性前列腺癌除外。 允许进行辅助或维持治疗，以降低先前为治愈目的而治疗的其他恶性肿瘤的复发风险。
• 怀孕或哺乳期、打算怀孕或无法/不愿意遵守纳入标准中所述的妊娠检测和节育措施以及 REMS 登记。
• 研究入组时已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），或任何需要静脉注射抗生素治疗或住院治疗的重大感染发作（与抗生素疗程的完成有关） ) 在第 1 周期第 1 天之前 4 周内。
• 根据临床医生的判断，具有临床意义的肝病史，包括活动性病毒性肝炎或其他肝炎或当前不受控制的酒精使用障碍，这会损害患者安全参与试验的能力
• 活动性中枢神经系统 (CNS) 累及实质或软脑膜淋巴瘤
• 由于先前的癌症治疗而存在 ≥ 2 级毒性 (CTCAE v5.0)
• 对单克隆抗体治疗（或重组抗体相关融合蛋白）有严重过敏或过敏反应史
• 有确诊的进行性多灶性白质脑病 (PML) 病史的患者
• 对与 IMiDs® 和/或研究药物配方中所含赋形剂具有相似生物或化学成分的化合物有过敏史
• 既往接受过针对 CD20 和 CD3 的双特异性抗体治疗
• 之前接受过来那度胺或其他 IMiD® 治疗。
• 签署知情同意书前≤3个月内进行自体干细胞移植（ASCT）。 具有较远 ASCT 病史的患者在加入研究之前必须表现出完全的血液学恢复
• 在签署知情同意书、移植物抗宿主病 (GVHD) 证据或因 GVHD 接受主动免疫抑制之前 ≤3 个月内进行同种异体干细胞移植。
• 有深静脉血栓形成/栓塞病史、威胁性血栓栓塞或已知的血栓形成倾向，或者研究者认为存在血栓栓塞事件的高风险，并且不愿意/无法在整个治疗期间采取静脉血栓栓塞事件预防措施
• 同时使用其他抗癌或实验性治疗
• 在研究治疗开始前 28 天内接种活疫苗（第 1 周期第 1 天）。
• 首次研究剂量前 2 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内既往接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗

• 在首次研究治疗前 2 周内接受皮质类固醇治疗，但以下情况除外：

  • 短期全身性皮质类固醇（每日总剂量相当于泼尼松 100 毫克或地塞米松 20 毫克）可用于疾病控制、改善体能状态或非癌症适应症，如果给药时间≤ 5 天，并且必须在研究开始前停止治疗。 当临床表明可行时，应在类固醇给药之前进行肿瘤评估，例如成像和活检，尽管这不是入组所必需的。
  • 注册前长期使用皮质类固醇，每日≤20 mg泼尼松当量，稳定剂量≥4周。
• 研究者认为，任何危及生命的疾病、医疗状况或器官系统功能障碍可能会危及受试者的安全，或影响对方案的遵守或结果的解释。
• 任何可能影响方案依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据，包括重大心血管疾病（例如纽约心脏协会 III 或 IV 级或客观评估 C 或 D 级心脏病、心肌梗死 ≤ 6 个月登记、症状性充血性心力衰竭、不稳定心律失常或不稳定心绞痛）或重大肺部疾病（如阻塞性肺病或支气管痉挛病史）