一项研究 AZD1705 在血脂异常参与者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学

纳入标准：

• 具有适合插管或重复静脉穿刺静脉的非生育潜在参与者的男性和女性。
• 所有女性的妊娠试验必须呈阴性。
• 血脂升高的参与者。
• BMI 介于 18 至 35 kg/m^2 之间。

B1 部分 - 应接受中强度或高强度的他汀类药物治疗。

B3部分

• 应接受中强度或高强度的他汀类药物治疗。
• 诊断为 T2D，糖化血红蛋白 (HbA1c) < 7.5% 水平。

B1 和 B3 部分

- 参与者应在筛选前服用稳定的他汀类药物 ≥ 3 个月，在研究参与期间没有计划用药或剂量变化。

A2 和 B2 部分：

- 参与者必须是日本人，即父母和 4 名祖父母都是日本人。

A3 部分：

- 参与者必须是中国人，即父母和 4 名祖父母都是中国人。

排除标准：

• 研究者认为，任何临床上重要的疾病或病症的病史可能会使参与者因参与研究而面临风险，或影响结果或参与者参与研究的能力。
• 胃肠道、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病史或存在。
• 首次研究干预后 4 周内发生任何临床重要疾病、内科/外科手术或创伤。

• 筛选访视或进入临床科室时出现以下偏差的任何实验室值。 根据研究者的判断，异常值可以重复一次：

  1. 丙氨酸氨基转移酶 > 1.5 × 正常上限 (ULN)。
  2. 天冬氨酸转氨酶 > 1.5 × ULN。
  3. 总胆红素 > ULN（吉尔伯特综合征）。
  4. 使用慢性肾脏病流行病学协作 (CKD-EPI) 方程 2021（国家肾脏基金会）计算得出的估计肾小球滤过率 < 60 毫升 (mL)/分钟/1.73 平方米。
  5. 血红蛋白 < 正常下限 (LLN)。
• 根据研究者的判断，在筛选和/或首次进入研究单位时，血液学、凝血、临床化学或尿液分析结果中除排除标准 4 中描述的异常外，存在任何临床上重要的异常。 根据研究者的判断，异常值可以重复一次。
• 血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)、丙型肝炎病毒抗体 (HCV Ab) 或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 筛查的任何阳性结果。

• 筛查和/或首次进入研究单位时，仰卧休息 5 分钟后出现生命体征异常，定义为以下任何情况：

  1. 收缩压 (BP) ≤ 90 毫米汞柱 (mmHg) 或 > 140 mmHg（A 部分）或 > 150 mmHg（B 部分）。
  2. 舒张压 < 50 mmHg 或 > 90 mmHg。
  3. 心率 < 45 或 > 90 次/分钟 (bpm)。 注：血压测量三次，取平均值。 如果入院时的数值超出所需范围，则根据病史，本次就诊时可能会进行一次重新测试。

• 根据研究者的判断，在筛选和/或首次进入研究单位时，静息 12 导联心电图的节律、传导或形态存在任何临床上重要的异常，这可能会干扰根据心率校正的 QT 间期的解释(QTc) 间期变化，包括异常 ST-T 波形态，特别是在方案定义的主导联或左心室肥厚中。

  1. 从 QRS 复合波开始到 T 波 (QT) 结束测量的延长心电图间隔，使用弗里德里西亚校正 (QTcF) 校正心率 > 450 毫秒。
  2. 长QT综合征家族史。
  3. 从 P 波出现到 QRS 波群 (PR) (PQ) 间期缩短开始的时间 < 120 毫秒 (ms)（如果没有心室预激的证据，PR > 110 ms 但 < 120 ms 是可以接受的）。
  4. PR (PQ) 间期延长 (> 220 ms)、持续性或间歇性二度房室 (AV) 传导阻滞（睡眠时出现文克巴赫传导阻滞的参与者可接受）、三度 AV 传导阻滞或 AV 分离。
  5. 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞 (BBB)、间歇性束支传导阻滞 (IBBB) 或室内传导延迟 (IVCD)，心电图间隔从 QRS 复合波开始到 J 点 (QRS) 测量 > 110 ms。
• 如果没有心室肥厚或预激的证据，则 QRS > 110 毫秒但 < 115 毫秒（A 部分）或 < 120 毫秒（B 部分）的参与者是可以接受的。
• 每天吸烟超过 10 支且在研究期间无法遵守尼古丁限制的吸烟者。
• 已知或怀疑有酒精或药物滥用史，或男性每天饮酒量 > 3 单位酒精或女性每天饮酒量 > 2 单位酒精（其中 1 单位约等于半品脱 [284 毫升] 啤酒，一单位相当于大约半品脱 [284 毫升] 啤酒，根据研究者的判断，一小杯 [125 mL] 葡萄酒，或一份 [25 mL] 烈酒）。
• 在筛查时或每次进入临床科室时，对滥用药物或酒精进行阳性筛查。
• 严重过敏/超敏反应史或持续的临床重要过敏/超敏反应史（经研究者判断）或对与 ANGPTL3 siRNA 化合物具有相似化学结构或类别的药物过敏史。
• 过量摄入含咖啡因的饮料或食物（例如咖啡、茶、巧克力）定义为每天定期摄入超过 500 毫克咖啡因（一杯约 100 毫克咖啡因；一杯茶约 30 毫克咖啡因）或在研究地点的隔离期间可能无法避免使用含咖啡因的饮料。
• 筛选访视后 1 个月内捐献血浆，或筛选访视前 3 个月内献血/失血量 > 500 mL。
• 在本研究中首次使用试验药品 (IMP) 后 30 天或 5 个半衰期（以最长者为准）内已接受过另一种新化学实体（定义为尚未批准上市的化合物），或已接受过在本研究中，首次施用 IMP 后 6 个月内进行 siRNA 或反义寡核苷酸 (ASO)。 排除期从最终剂量后开始。
• 已收到另一种针对 ANGPTL3 的新化学实体或研究药物。
• 参与研究的规划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或临床部门的员工）。
• 研究者判断，如果参与者有任何正在进行或最近（即在筛选期间）的轻微医疗投诉，可能会干扰研究数据的解释或被认为不太可能遵守研究程序，则他们不应参加研究，限制和要求。
• 纯素食者或有医学饮食限制的参与者。
• 无法与研究者可靠沟通的参与者。
• 弱势参与者，例如，被拘留、受监护、托管或被政府或司法命令送往某个机构的受保护成年人。
• 与 COVID-19 一致的临床体征和症状，例如发烧、干咳、呼吸困难、喉咙痛、疲劳，或在筛查前或入院时按照现场标准做法在过去 4 周内通过适当的实验室测试确认感染。
• 随机分组前 12 个月内进行过低密度脂蛋白 (LDL) 或血浆分离术。

仅 A 部分：

• 在首次给药前 2 周内使用任何处方或非处方药物，包括抗酸剂、镇痛药（扑热息痛/对乙酰氨基酚除外）、草药、大剂量维生素（摄入推荐每日剂量的 20 至 600 倍）和矿物质如果药物的半衰期较长，则需要研究干预或更长的时间。
• 关于他汀类药物治疗。
• 尿白蛋白：肌酐比< 30 mg/g。

仅 B 部分：

• 在首次研究干预前两周内或 5 个半衰期（以较长者为准）使用任何草药、大剂量维生素和矿物质
• 尿白蛋白：肌酐比 < 100 mg/g

仅 B1 和 B3 部分：

- 磁共振成像 (MRI) 禁忌症，例如：佩戴起搏器、金属心脏瓣膜、手术夹等磁性材料、植入电子输液泵或其他妨碍接近强磁场的条件的参与者；有极度幽闭恐惧症病史的参与者；或无法进入 MRI 扫描仪腔体的参与者。