En studie för att undersöka säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och farmakodynamik för AZD1705 hos deltagare med dyslipidemi

Inklusionskriterier:

• Manliga och kvinnliga deltagare som inte är fertila med lämpliga vener för kanylering eller upprepad venpunktion.
• Alla kvinnor måste ha ett negativt graviditetstest.
• Deltagare med förhöjda lipider.
• BMI mellan 18 och 35 kg/m^2.

Del B1 - Bör få måttlig eller högintensiv statinbehandling.

Del B3

• Bör få måttlig eller högintensiv statinbehandling.
• Diagnostiserats med T2D med hemoglobin A1c (HbA1c) < 7,5 % nivå.

Delarna B1 och B3

- Deltagarna bör vara på stabil statinmedicin i ≥ 3 månader före screening utan planerad medicinering eller dosändring under studiedeltagandet.

Delarna A2 och B2:

- Deltagare ska vara japaner, definierat som att de har båda föräldrarna och 4 mor- och farföräldrar som är japaner.

Del A3:

- Deltagare ska vara kineser, definierat som att de har båda föräldrarna och 4 mor- och farföräldrar som är kineser.

Exklusions kriterier:

• Historik om någon kliniskt viktig sjukdom eller störning som, enligt utredarens åsikt, antingen kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i studien eller påverka resultaten eller deltagarens förmåga att delta i studien.
• Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter den första administreringen av studieinterventionen.

• Eventuella laboratorievärden med följande avvikelser vid screeningbesöket eller vid intagning på Klinisk enhet. Onormala värden kan upprepas en gång efter utredarens bedömning:

  1. Alaninaminotransferas > 1,5 × övre normalgräns (ULN).
  2. Aspartataminotransferas > 1,5 × ULN.
  3. Totalt bilirubin > ULN (Gilberts syndrom).
  4. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 milliliter (mL)/minut/1,73 m2 beräknad med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobin < nedre normalgräns (LLN).
• Alla kliniskt viktiga abnormiteter i hematologi, koagulation, klinisk kemi eller urinanalysresultat andra än de som beskrivs under uteslutningskriterium nummer 4, vid screening och/eller första antagning till studieenheten, enligt bedömningen av utredaren. Onormala värden kan upprepas en gång efter utredarens beslut.
• Alla positiva resultat vid screening för serum Hepatit B ytantigen (HBsAg), Hepatit B kärnantikropp (HBcAb), Hepatit C virus antikropp (HCV Ab) eller humant immunbristvirus (HIV).

• Onormala vitala tecken, efter 5 minuters ryggvila, vid screening och/eller första antagning till studieenheten, definierat som något av följande:

  1. Systoliskt blodtryck (BP) ≤ 90 millimeter kvicksilver (mmHg) eller > 140 mmHg (Del A) eller > 150 mmHg (Del B).
  2. Diastoliskt blodtryck < 50 mmHg eller > 90 mmHg.
  3. Puls < 45 eller > 90 slag per minut (bpm). Obs: Blodtrycket kommer att mätas i tre exemplar och medelvärdet kommer att användas. Om värdena ligger utanför det erforderliga intervallet vid inläggningen, baserat på medicinsk historia, kan ett omtest göras vid detta besök.

• Eventuella kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi hos det vilande 12-avlednings-EKG:t vid screening och/eller första intagningen till studieenheten, enligt utredarens bedömning, som kan störa tolkningen av QT-intervallet korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) intervallförändringar, inklusive onormal ST-T-vågsmorfologi, särskilt i den protokolldefinierade primära elektroden eller vänsterkammarhypertrofi.

  1. Förlängt EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till slutet av T-vågen (QT) korrigerat för hjärtfrekvens med hjälp av Fridericias korrigering (QTcF) > 450 ms.
  2. Familjehistoria med långt QT-syndrom.
  3. Tid från början av P-vågen till början av QRS-komplexet (PR) (PQ) intervallförkortning < 120 millisekunder (ms) (PR > 110 ms men < 120 ms är acceptabelt om det inte finns några tecken på ventrikulär pre-excitation) ).
  4. PR (PQ) intervallförlängning (> 220 ms), ihållande eller intermittent andra gradens atrioventrikulärt (AV) block (deltagare med Wenckebach block under sömn är acceptabla), tredje gradens AV block eller AV dissociation.
  5. Ihållande eller intermittent komplett Bundle branch block (BBB), Intermittent Bundle branch block (IBBB) eller intraventrikulär ledningsfördröjning (IVCD) med EKG-intervall mätt från början av QRS-komplexet till J-punkten (QRS) > 110 ms.
• Deltagare med QRS > 110 ms men < 115 ms (del A) eller < 120 ms (del B) är acceptabla om det inte finns några tecken på ventrikulär hypertrofi eller pre-excitation.
• Rökare som röker > 10 cigaretter/dag och inte kan följa nikotinrestriktionen under studien.
• Känd eller misstänkt historia av alkohol- eller drogmissbruk eller de som konsumerar > 3 enheter alkohol per dag för män eller > 2 enheter alkohol per dag för kvinnor (där 1 enhet är lika med ungefär en halv pint [284 ml] öl, en litet glas [125 ml] vin, eller ett mått [25 ml] sprit) enligt bedömningen av utredaren.
• Positiv screening för missbruk av droger eller alkohol vid screening eller vid varje intagning på den kliniska enheten.
• Historik med svår allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som ANGPTL3 siRNA-föreningar.
• Överdrivet intag av koffeinhaltiga drycker eller mat (t.ex. kaffe, te, choklad) definieras som regelbunden konsumtion av mer än 500 mg koffein per dag (en kopp ~100 mg koffein; en kopp te ~30 mg koffein) eller skulle sannolikt inte kunna avstå från användningen av koffeinhaltiga drycker under förlossningen på undersökningsplatsen.
• Plasmadonation inom en månad efter screeningbesöket eller någon bloddonation/blodförlust > 500 mL under de 3 månaderna före screeningbesöket.
• Har fått en annan ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 30 dagar eller 5 halveringstider (vilken som är längst) efter den första administreringen av prövningsläkemedlet (IMP) i denna studie eller har fått en siRNA eller Antisense oligonukleotid (ASO) inom 6 månader efter den första administreringen av IMP i denna studie. Uteslutningsperioden börjar efter den sista dosen.
• Har fått en annan ny kemisk enhet eller prövningsläkemedel inriktat på ANGPTL3.
• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personalen vid den kliniska enheten).
• Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller anses osannolikt följa studieprocedurerna, begränsningar och krav.
• Deltagare som är veganer eller har medicinska kostrestriktioner.
• Deltagare som inte kan kommunicera tillförlitligt med utredaren.
• Sårbara deltagare, t.ex. hålls fängslade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap, eller som är skyldiga till en institution genom statlig eller juridisk order.
• Kliniska tecken och symtom som överensstämmer med covid-19, t.ex. feber, torrhosta, dyspné, halsont, trötthet eller bekräftad infektion genom lämpligt laboratorietest inom de senaste 4 veckorna före screening eller vid intagning enligt standardpraxis på platsen.
• Lågdensitetslipoprotein (LDL) eller plasmaaferes inom 12 månader före randomisering.

Endast del A:

• Användning av någon förskriven eller icke-förskriven medicin inklusive antacida, smärtstillande medel (andra än paracetamol/acetaminophen), naturläkemedel, megadosvitaminer (intag av 20 till 600 gånger den rekommenderade dagliga dosen) och mineraler under de 2 veckorna före den första administreringen av studieintervention eller längre om läkemedlet har lång halveringstid.
• På statinbehandling.
• Urinalbumin: kreatininkvot < 30 mg/g.

Endast del B:

• Användning av naturläkemedel, megados vitaminer och mineraler under de två veckorna före den första administreringen av studieintervention eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre
• Urinalbumin: kreatininration < 100 mg/g

Endast delar B1 och B3:

- Kontraindikationer för magnetisk resonanstomografi (MRT) såsom: deltagare med pacemaker, metalliska hjärtklaffar, magnetiskt material såsom kirurgiska klämmor, implanterade elektroniska infusionspumpar eller andra tillstånd som skulle förhindra närhet till ett starkt magnetfält; deltagare med en historia av extrem klaustrofobi; eller deltagare som inte får plats i MR-skannerns hålighet.