Une étude visant à étudier l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'AZD1705 chez les participants atteints de dyslipidémie

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes en âge de procréer participants avec des veines appropriées pour une canulation ou une ponction veineuse répétée.
• Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif.
• Participants ayant des lipides élevés.
• IMC entre 18 et 35 kg/m^2.

Partie B1 - Doit recevoir un traitement par statines d'intensité modérée ou élevée.

Partie B3

• Doit recevoir un traitement par statines d'intensité modérée ou élevée.
• Diagnostic de DT2 avec taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) < 7,5 %.

Pièces B1 et B3

- Les participants doivent prendre des statines stables pendant ≥ 3 mois avant le dépistage sans médicament prévu ni changement de dose pendant la participation à l'étude.

Parties A2 et B2 :

- Les participants doivent être japonais, définis comme ayant deux parents et 4 grands-parents japonais.

Partie A3 :

- Les participants doivent être chinois, définis comme ayant deux parents et 4 grands-parents chinois.

Critère d'exclusion:

• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important qui, de l'avis de l'enquêteur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l'étude.
• Antécédents ou présence d'une maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments.
• Toute maladie cliniquement importante, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration de l'intervention de l'étude.

• Toute valeur de laboratoire présentant les écarts suivants lors de la visite de dépistage ou à l'admission à l'unité clinique. Les valeurs anormales peuvent être répétées une fois à la discrétion de l'enquêteur :

  1. Alanine aminotransférase > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).
  2. Aspartate aminotransférase > 1,5 × LSN.
  3. Bilirubine totale > LSN (syndrome de Gilbert).
  4. Débit de filtration glomérulaire estimé < 60 millilitres (mL)/minute/1,73 m2 calculé à l'aide de l'équation 2021 de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (National Kidney Foundation).
  5. Hémoglobine < limite inférieure normale (LLN).
• Toute anomalie cliniquement importante de l'hématologie, de la coagulation, de la chimie clinique ou des résultats d'analyse d'urine autres que celles décrites sous le critère d'exclusion numéro 4, lors du dépistage et/ou de la première admission dans l'unité d'étude, selon le jugement de l'investigateur. Les valeurs anormales peuvent être répétées une fois à la discrétion de l'enquêteur.
• Tout résultat positif au dépistage de l'antigène de surface sérique de l'hépatite B (AgHBs), de l'anticorps central de l'hépatite B (HBcAb), de l'anticorps du virus de l'hépatite C (HCV Ab) ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

• Signes vitaux anormaux, après 5 minutes de repos en décubitus dorsal, lors du dépistage et/ou de la première admission à l'unité d'étude, définis comme l'un des éléments suivants :

  1. Pression artérielle systolique (TA) ≤ 90 millimètres de mercure (mmHg) ou > 140 mmHg (Partie A) ou > 150 mmHg (Partie B).
  2. TA diastolique < 50 mmHg ou > 90 mmHg.
  3. Fréquence cardiaque < 45 ou > 90 battements par minute (bpm). Remarque : la pression artérielle sera mesurée en triple et la valeur moyenne sera utilisée. Lorsque les valeurs sont en dehors de la plage requise à l'admission, alors sur la base des antécédents médicaux, un nouveau test peut être effectué lors de cette visite.

• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG à 12 dérivations au repos, lors du dépistage et/ou de la première admission dans l'unité d'étude, jugée par l'investigateur, qui peut interférer avec l'interprétation de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque. (QTc), y compris une morphologie anormale de l'onde ST-T, en particulier dans la dérivation primaire définie dans le protocole ou l'hypertrophie ventriculaire gauche.

  1. Intervalle ECG prolongé mesuré depuis l'apparition du complexe QRS jusqu'à la fin de l'onde T (QT) corrigé de la fréquence cardiaque à l'aide de la correction de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
  2. Antécédents familiaux de syndrome du QT long.
  3. Temps entre le début de l'onde P et le début du raccourcissement de l'intervalle du complexe QRS (PR) (PQ) < 120 millisecondes (ms) (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire ).
  4. Allongement de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms), bloc auriculo-ventriculaire (AV) persistant ou intermittent du deuxième degré (les participants présentant un bloc de Wenckebach pendant leur sommeil sont acceptables), bloc AV du troisième degré ou dissociation AV.
  5. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche intermittent (IBBB) ou délai de conduction intraventriculaire (IVCD) avec intervalle ECG mesuré depuis l'apparition du complexe QRS jusqu'au point J (QRS) > 110 ms.
• Les participants avec un QRS > 110 ms mais < 115 ms (Partie A) ou < 120 ms (Partie B) sont acceptables s'il n'y a aucun signe d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.
• Les fumeurs qui fument > 10 cigarettes/jour et qui ne sont pas en mesure de se conformer à la restriction en matière de nicotine pendant l'étude.
• Antécédents connus ou soupçonnés d'abus d'alcool ou de drogues ou personnes qui consomment > 3 unités d'alcool par jour pour les hommes ou > 2 unités d'alcool par jour pour les femmes (où 1 unité équivaut à environ une demi-pinte [284 ml] de bière, une un petit verre [125 ml] de vin ou une mesure [25 ml] de spiritueux), selon le jugement de l'enquêteur.
• Dépistage positif des drogues ou de l'alcool lors du dépistage ou à chaque admission à l'unité clinique.
• Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou d'allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours, tel que jugé par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire à celle des composés siARN ANGPTL3.
• Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat) définie comme la consommation régulière de plus de 500 mg de caféine par jour (une tasse ~ 100 mg de caféine; une tasse de thé ~ 30 mg de caféine) ou serait probablement incapable de s'abstenir de consommer des boissons contenant de la caféine pendant le confinement sur le site d'enquête.
• Don de plasma dans le mois suivant la visite de dépistage ou tout don de sang/perte de sang > 500 ml au cours des 3 mois précédant la visite de dépistage.
• A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue des deux) après la première administration du médicament expérimental (IMP) dans cette étude ou a reçu un siARN ou oligonucléotide antisens (ASO) dans les 6 mois suivant la première administration d'IMP dans cette étude. La période d'exclusion commence après la dernière dose.
• A reçu une autre nouvelle entité chimique ou un médicament expérimental ciblant ANGPTL3.
• Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel de l'unité clinique).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il présente des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, restrictions et exigences.
• Les participants végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales.
• Les participants qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'enquêteur.
• Les participants vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou juridique.
• Signes et symptômes cliniques compatibles avec le COVID-19, par exemple fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue ou infection confirmée par un test de laboratoire approprié au cours des 4 dernières semaines précédant le dépistage ou à l'admission selon la pratique standard du site.
• Lipoprotéines de basse densité (LDL) ou aphérèse plasmatique dans les 12 mois précédant la randomisation.

Partie A uniquement :

• Utilisation de tout médicament prescrit ou non, y compris des antiacides, des analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), des plantes médicinales, des vitamines à méga dose (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et des minéraux au cours des 2 semaines précédant la première administration de intervention de l’étude ou plus si le médicament a une longue demi-vie.
• Sous traitement par statines.
• Albumine urinaire : rapport créatinine < 30 mg/g.

Partie B uniquement :

• Utilisation de remèdes à base de plantes, de vitamines et de minéraux à mégadose au cours des deux semaines précédant la première administration de l'intervention à l'étude ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue.
• Albumine urinaire : ration de créatinine < 100 mg/g

Pièces B1 et B3 uniquement :

- Contre-indication à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) telle que : participants porteurs de stimulateurs cardiaques, de valves cardiaques métalliques, de matériel magnétique tel que des clips chirurgicaux, des pompes à perfusion électroniques implantées ou d'autres conditions qui empêcheraient la proximité d'un champ magnétique puissant ; les participants ayant des antécédents de claustrophobie extrême ; ou les participants qui ne peuvent pas entrer dans la cavité du scanner IRM.