Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AZD1705 bij deelnemers met dyslipidemie

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van niet-vruchtbare potentiële deelnemers met geschikte aderen voor canulatie of herhaalde venapunctie.
• Alle vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Deelnemers met verhoogde lipiden.
• BMI tussen 18 en 35 kg/m^2.

Deel B1 - Moet statinetherapie met matige of hoge intensiteit krijgen.

Deel B3

• Moet statinetherapie met matige of hoge intensiteit krijgen.
• Gediagnosticeerd met T2D met hemoglobine A1c (HbA1c) <7,5% niveau.

Onderdelen B1 en B3

- Deelnemers moeten vóór de screening gedurende ≥ 3 maanden stabiele statinemedicatie gebruiken, zonder geplande medicatie of dosisverandering tijdens deelname aan het onderzoek.

Onderdelen A2 en B2:

- Deelnemers moeten Japans zijn, gedefinieerd als ouders en 4 grootouders die Japans zijn.

Deel A3:

- Deelnemers moeten Chinees zijn, gedefinieerd als ouders en vier grootouders die Chinees zijn.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nierziekte of een andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van de onderzoeksinterventie.

• Eventuele laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij het screeningsbezoek of bij opname op de klinische afdeling. Abnormale waarden kunnen naar goeddunken van de onderzoeker één keer worden herhaald:

  1. Alanineaminotransferase > 1,5 × bovengrens van normaal (ULN).
  2. Aspartaataminotransferase > 1,5 x ULN.
  3. Totaal bilirubine > ULN (syndroom van Gilbert).
  4. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 milliliter (ml)/minuut/1,73 m2 berekend met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobine < ondergrens normaal (LLN).
• Eventuele klinisch belangrijke afwijkingen in de hematologie, stolling, klinische chemie of urineonderzoek, anders dan beschreven onder uitsluitingscriterium nummer 4, bij screening en/of eerste opname in de onderzoekseenheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Abnormale waarden kunnen naar goeddunken van de onderzoeker één keer worden herhaald.
• Elk positief resultaat bij screening op serum Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), Hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), Hepatitis C-virusantilichaam (HCV Ab) of Humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

• Abnormale vitale functies, na 5 minuten rust in rugligging, bij screening en/of eerste opname in de onderzoekseenheid, gedefinieerd als een van de volgende:

  1. Systolische bloeddruk (BP) ≤ 90 millimeter kwik (mmHg) of > 140 mmHg (Deel A) of > 150 mmHg (Deel B).
  2. Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg.
  3. Hartslag < 45 of > 90 slagen per minuut (hsm). Let op: De bloeddruk wordt in drievoud gemeten en de gemiddelde waarde wordt gebruikt. Als de waarden bij opname buiten het vereiste bereik liggen, kan op basis van de medische voorgeschiedenis tijdens dit bezoek één nieuwe test worden uitgevoerd.

• Eventuele klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het 12-afleidingen-ECG in rust, bij screening en/of eerste opname in de onderzoekseenheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die de interpretatie van het voor de hartslag gecorrigeerde QT-interval kunnen verstoren (QTc)-intervalveranderingen, waaronder abnormale ST-T-golfmorfologie, vooral in de in het protocol gedefinieerde primaire afleiding of linkerventrikelhypertrofie.

  1. Langdurig ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf (QT), gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's correctie (QTcF) > 450 ms.
  2. Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
  3. Tijd vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het QRS-complex (PR) (PQ) intervalverkorting < 120 milliseconden (ms) (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie ).
  4. Verlenging van het PR (PQ)-interval (> 220 ms), aanhoudend of intermitterend tweedegraads atrioventriculair (AV) blok (deelnemers met een Wenckebach-blok tijdens de slaap zijn acceptabel), derdegraads AV-blok of AV-dissociatie.
  5. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), intermitterend bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het J-punt (QRS) > 110 ms.
• Deelnemers met QRS > 110 ms maar < 115 ms (deel A) of < 120 ms (deel B) zijn acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
• Rokers die > 10 sigaretten/dag roken en tijdens het onderzoek niet aan de nicotinebeperking kunnen voldoen.
• Bekende of vermoedelijke geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of degenen die > 3 eenheden alcohol per dag consumeren voor mannen of > 2 eenheden alcohol per dag voor vrouwen (waarbij 1 eenheid gelijk staat aan ongeveer een halve pint [284 ml] bier, één klein glas [125 ml] wijn, of één maatbeker [25 ml] sterke drank), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Positieve screening op drugsmisbruik of alcohol bij screening of bij elke opname op de klinische eenheid.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een chemische structuur of klasse die vergelijkbaar is met ANGPTL3-siRNA-verbindingen.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocolade), gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 500 mg cafeïne per dag (één kopje ~100 mg cafeïne; één kopje thee ~30 mg cafeïne) of waarschijnlijk niet in staat zal zijn af te zien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens de opsluiting op de onderzoekslocatie.
• Plasmadonatie binnen één maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Heeft binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke het langst is) na de eerste toediening van een onderzoeksgeneesmiddel (IMP) in dit onderzoek een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) of heeft een siRNA of Antisense oligonucleotide (ASO) binnen 6 maanden na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek. De periode van uitsluiting begint na de laatste dosis.
• Heeft weer een nieuwe chemische entiteit of onderzoeksgeneesmiddel ontvangen dat zich richt op ANGPTL3.
• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor het personeel van AstraZeneca als/of voor het personeel van de Klinische Eenheid).
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (dat wil zeggen tijdens de screeningsperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan het onwaarschijnlijk wordt geacht dat ze aan de onderzoeksprocedures zullen voldoen, beperkingen en vereisten.
• Deelnemers die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
• Deelnemers die niet op betrouwbare wijze met de onderzoeker kunnen communiceren.
• Kwetsbare deelnemers, bijvoorbeeld die in detentie worden gehouden, volwassenen onder voogdij of curatele worden beschermd of op grond van overheids- of juridisch bevel aan een instelling zijn verbonden.
• Klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtests in de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening of bij opname volgens de standaardpraktijk ter plaatse.
• Low-density lipoproteïne (LDL) of plasma-aferese binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie.

Alleen deel A:

• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, waaronder antacida, pijnstillers (anders dan paracetamol/acetaminofen), kruidengeneesmiddelen, megagedoseerde vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen gedurende de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van dit middel onderzoeksinterventie of langer als het medicijn een lange halfwaardetijd heeft.
• Over statinetherapie.
• Urinealbumine: creatinineverhouding < 30 mg/g.

Alleen deel B:

• Gebruik van kruidengeneesmiddelen, megadosis vitamines en mineralen gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksinterventie of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee langer is
• Urine-albumine: creatininerantsoen < 100 mg/g

Alleen onderdelen B1 en B3:

- Contra-indicatie voor magnetische resonantie beeldvorming (MRI), zoals: deelnemers met pacemakers, metalen hartkleppen, magnetisch materiaal zoals chirurgische clips, geïmplanteerde elektronische infuuspompen of andere omstandigheden die de nabijheid van een sterk magnetisch veld uitsluiten; deelnemers met een geschiedenis van extreme claustrofobie; of deelnemers die niet in de holte van de MRI-scanner passen.