Tutkimus, jossa tutkitaan AZD1705:n turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa potilailla, joilla on dyslipidemia

Sisällyttämiskriteerit:

• Miehillä ja naisilla ei-hedelmällisistä mahdollisista osallistujista, joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa laskimopunktiota varten.
• Kaikilla naisilla tulee olla negatiivinen raskaustesti.
• Osallistujat, joilla on kohonneet lipidit.
• BMI 18-35 kg/m^2.

Osa B1 – Sinun tulee saada kohtalaista tai voimakasta statiinihoitoa.

Osa B3

• Sinun tulee saada kohtalaista tai voimakasta statiinihoitoa.
• Diagnosoitu T2D, hemoglobiini A1c (HbA1c) < 7,5 %.

Osat B1 ja B3

- Osallistujien tulee käyttää stabiilia statiinilääkitystä ≥ 3 kuukautta ennen seulontaa ilman suunniteltua lääkitystä tai annoksen muutosta tutkimukseen osallistumisen aikana.

Osat A2 ja B2:

- Osallistujien tulee olla japanilaisia, ja heillä on molemmat vanhemmat ja 4 isovanhempaa, jotka ovat japanilaisia.

Osa A3:

- Osallistujien tulee olla kiinalaisia, ja heillä on molemmat vanhemmat ja 4 isovanhempaa, jotka ovat kiinalaisia.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi kliinisesti tärkeä sairaus tai häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa joko vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai osallistujan kykyyn osallistua tutkimukseen.
• Ruoansulatuskanavan, maksan tai munuaisten sairaus tai jokin muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
• Mikä tahansa kliinisesti tärkeä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä tutkimuksen ensimmäisestä annosta.

• Kaikki laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulontakäynnillä tai kliiniselle osastolle saapuessa. Epänormaalit arvot voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan:

  1. Alaniiniaminotransferaasi > 1,5 × normaalin yläraja (ULN).
  2. Aspartaattiaminotransferaasi > 1,5 × ULN.
  3. Kokonaisbilirubiini > ULN (Gilbertin oireyhtymä).
  4. Arvioitu munuaiskerästen suodatusnopeus < 60 millilitraa (ml)/minuutti/1,73 m2 laskettuna käyttämällä Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -yhtälöä 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobiini < alaraja normaali (LLN).
• Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet hematologiassa, hyytymisessä, kliinisessä kemiassa tai virtsan analyysituloksissa, muut kuin ne, jotka on kuvattu poissulkemiskriteerissä numero 4, seulonnan ja/tai ensimmäisen tutkimusyksikköön ottamisen yhteydessä tutkijan arvioiden mukaan. Epänormaalit arvot voidaan toistaa kerran tutkijan harkinnan mukaan.
• Mikä tahansa positiivinen tulos seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb), hepatiitti C -viruksen vasta-aineen (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) seulonnassa.

• Epänormaalit elintoiminnot 5 minuutin makuuasennon jälkeen seulonnassa ja/tai ensimmäisellä tutkimusyksikköön otolla, jotka määritellään joksikin seuraavista:

  1. Systolinen verenpaine (BP) ≤ 90 elohopeamillimetriä (mmHg) tai > 140 mmHg (osa A) tai > 150 mmHg (osa B).
  2. Diastolinen verenpaine < 50 mmHg tai > 90 mmHg.
  3. Syke < 45 tai > 90 lyöntiä minuutissa (bpm). Huomautus: Verenpaine mitataan kolmena kappaleena ja keskiarvoa käytetään. Jos arvot ovat vaaditun alueen ulkopuolella vastaanottohetkellä, sairaushistorian perusteella voidaan tällä käynnillä tehdä yksi uusintatesti.

• Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepotilassa olevan 12-kytkentäisen EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa seulonnan ja/tai ensimmäisen tutkimusyksikköön ottamisen yhteydessä, tutkijan arvioiden mukaan, jotka voivat häiritä sykekorjatun QT-ajan tulkintaa (QTc) -välin muutokset, mukaan lukien epänormaali ST-T-aallon morfologia, erityisesti protokollan määrittelemässä primaarisessa johdossa tai vasemman kammion hypertrofiassa.

  1. Pitkittynyt EKG-väli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta T-aallon (QT) loppuun, kun syke on korjattu Friderician korjauksella (QTcF) > 450 ms.
  2. Suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
  3. Aika P-aallon alkamisesta QRS-kompleksin (PR) (PQ) intervallin lyhenemisen alkuun < 120 millisekuntia (ms) (PR > 110 ms, mutta < 120 ms on hyväksyttävä, jos ei ole näyttöä kammioiden esivirityksestä ).
  4. PR (PQ) -välin piteneminen (> 220 ms), jatkuva tai ajoittainen toisen asteen eteiskammiokatkos (AV) (osallistujat, joilla on Wenckebach-katkos unessa, ovat hyväksyttäviä), kolmannen asteen AV-katkos tai AV-dissosiaatio.
  5. Pysyvä tai ajoittainen täydellinen nipun haarakatkos (BBB), ajoittainen nipun haarakatkos (IBBB) tai intraventrikulaarinen johtumisviive (IVCD), EKG-väli mitattuna QRS-kompleksin alkamisesta J-pisteeseen (QRS) > 110 ms.
• Osallistujat, joiden QRS > 110 ms, mutta < 115 ms (osa A) tai < 120 ms (osa B), hyväksytään, jos ei ole näyttöä kammioiden liikakasvusta tai esivirityksestä.
• Tupakoitsijat, jotka polttavat > 10 savuketta/päivä eivätkä pysty noudattamaan nikotiinirajoitusta tutkimuksen aikana.
• Jos tiedetään tai epäillään alkoholin tai huumeiden väärinkäyttöä tai henkilöt, jotka kuluttavat > 3 alkoholiyksikköä päivässä miehillä tai > 2 yksikköä alkoholia päivässä naisilla (jossa 1 yksikkö vastaa noin puolta tuoppia [284 ml] olutta, yksi pieni lasi [125 ml] viiniä tai yksi annos [25 ml] väkevää alkoholijuomia) tutkijan arvioiden mukaan.
• Positiivinen näyttö huumeiden tai alkoholin väärinkäytöstä seulonnassa tai jokaisen kliinisen yksikön vastaanoton yhteydessä.
• Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys, tutkijan arvioiden mukaan, tai aiempi yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin ANGPTL3 siRNA -yhdisteet.
• Liiallinen kofeiinia sisältävien juomien tai ruokien (esim. kahvi, tee, suklaa) nauttiminen määritellään yli 500 mg:n kofeiinin säännölliseksi kulutukseksi päivässä (yksi kuppi ~100 mg kofeiinia; yksi kuppi teetä ~30 mg kofeiinia) tai ei todennäköisesti pystyisi pidättäytymään kofeiinia sisältävien juomien käytöstä vankeuden aikana tutkimuspaikalla.
• Plasman luovutus kuukauden sisällä seulontakäynnistä tai mikä tahansa verenluovutus/verenmenetys > 500 ml seulontakäyntiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
• on saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin) 30 päivän tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pisin) sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen (IMP) annosta tässä tutkimuksessa tai on saanut siRNA tai Antisense-oligonukleotidi (ASO) 6 kuukauden sisällä IMP:n ensimmäisestä annosta tässä tutkimuksessa. Poissulkemisjakso alkaa viimeisen annoksen jälkeen.
• On saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden tai tutkimuslääkkeen, joka on kohdistettu ANGPTL3:een.
• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai kliinisen yksikön henkilökuntaa).
• Tutkijan päätös, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai joiden katsotaan epätodennäköiseltä noudattavan tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
• Osallistujat, jotka ovat vegaaneja tai joilla on lääketieteellisiä ruokavaliorajoituksia.
• Osallistujat, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti tutkijan kanssa.
• Haavoittuvassa asemassa olevat osallistujat, esim. pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.
• COVID-19:n mukaiset kliiniset merkit ja oireet, esim. kuume, kuiva yskä, hengenahdistus, kurkkukipu, väsymys tai asianmukaisella laboratoriokokeella varmistettu infektio viimeisten 4 viikon aikana ennen seulontaa tai paikan päällä normaalikäytännön mukaisesti.
• Matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) tai plasmaafereesi 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.

Vain osa A:

• Minkä tahansa reseptimääräisen tai reseptittömän lääkkeen, mukaan lukien antasidien, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), rohdosvalmisteiden, mega-annosvitamiinien (20–600-kertainen suositeltu päiväannos) ja kivennäisaineiden käyttö 2 viikon aikana ennen ensimmäistä antoa tutkimuksen interventio tai pidempi, jos lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika.
• Statiinihoidossa.
• Virtsan albumiini: kreatiniinisuhde < 30 mg/g.

Vain osa B:

• Kaikkien kasviperäisten lääkkeiden, suuriannosten vitamiinien ja kivennäisaineiden käyttö kahden viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimustoimenpidettä tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi
• Virtsan albumiini: kreatiniiniannos < 100 mg/g

Vain osat B1 ja B3:

- Magneettiresonanssikuvauksen (MRI) vasta-aiheet, kuten: osallistujat, joilla on sydämentahdistin, metalliset sydänläppäimet, magneettiset materiaalit, kuten kirurgiset pidikkeet, implantoidut elektroniset infuusiopumput tai muut olosuhteet, jotka estäisivät läheisyyden voimakkaaseen magneettikenttään; osallistujat, joilla on ollut äärimmäinen klaustrofobia; tai osallistujat, jotka eivät mahdu MRI-skannerin onteloon.