Badanie mające na celu zbadanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki AZD1705 u uczestników z dyslipidemią

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety niebędący w stanie zajść w ciążę, z żyłami odpowiednimi do kaniulacji lub wielokrotnego wkłucia żyły.
• Każda kobieta musi mieć negatywny wynik testu ciążowego.
• Uczestnicy z podwyższonym stężeniem lipidów.
• BMI od 18 do 35 kg/m^2.

Część B1 – Powinien otrzymywać terapię statynami o umiarkowanej lub dużej intensywności.

Część B3

• Powinien otrzymywać terapię statynami o umiarkowanej lub wysokiej intensywności.
• Zdiagnozowano T2D z poziomem hemoglobiny A1c (HbA1c) < 7,5%.

Części B1 i B3

- Uczestnicy powinni przyjmować stałe statyny przez ≥ 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i nie planować zmiany leku ani dawki w trakcie udziału w badaniu.

Części A2 i B2:

- Uczestnikami muszą być Japończycy, co oznacza posiadanie oboje rodziców i 4 dziadków, którzy są Japończykami.

Część A3:

- Uczestnicy muszą być Chińczykami, co definiuje się jako posiadanie oboje rodziców i 4 dziadków, którzy są Chińczykami.

Kryteria wyłączenia:

• Historia jakiejkolwiek klinicznie istotnej choroby lub zaburzenia, które w opinii Badacza może narazić uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
• Choroba przewodu pokarmowego, wątroby lub nerek w wywiadzie lub jakakolwiek inna choroba, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Jakakolwiek klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania badanej interwencji.

• Wszelkie wyniki badań laboratoryjnych z następującymi odchyleniami podczas Wizyty Przesiewowej lub przy przyjęciu do Oddziału Klinicznego. Wartości nieprawidłowe mogą zostać powtórzone jeden raz, według uznania Badacza:

  1. Aminotransferaza alaninowa > 1,5 × górna granica normy (GGN).
  2. Aminotransferaza asparaginianowa > 1,5 × GGN.
  3. Bilirubina całkowita > GGN (zespół Gilberta).
  4. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej < 60 mililitrów (ml)/minutę/1,73 m2 obliczony przy użyciu równania 2021 Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobina < dolna granica normy (LLN).
• Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach hematologii, krzepnięcia, chemii klinicznej lub analizie moczu, inne niż opisane w kryterium wykluczenia nr 4 podczas badania przesiewowego i/lub pierwszego przyjęcia do jednostki badawczej, według oceny badacza. Nieprawidłowe wartości mogą zostać powtórzone jeden raz, według uznania Badacza.
• Jakikolwiek pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb), przeciwciał wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

• Nieprawidłowe parametry życiowe po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej podczas badania przesiewowego i/lub pierwszego przyjęcia do jednostki badawczej, określone jako którekolwiek z poniższych:

  1. Skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≤ 90 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub > 140 mmHg (Część A) lub > 150 mmHg (Część B).
  2. Rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg lub > 90 mmHg.
  3. Tętno < 45 lub > 90 uderzeń na minutę (bpm). Uwaga: Ciśnienie krwi będzie mierzone w trzech powtórzeniach i zostanie użyta wartość średnia. Jeżeli w momencie przyjęcia wartości mieszczą się poza wymaganym zakresem, to na podstawie wywiadu można podczas tej wizyty wykonać jedno ponowne badanie.

• Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodzeniu lub morfologii spoczynkowego 12-odprowadzeniowego EKG podczas badania przesiewowego i/lub pierwszego przyjęcia do jednostki badawczej, w ocenie badacza, które mogą zakłócać interpretację odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca Zmiany odstępu QTc, w tym nieprawidłowa morfologia załamka ST-T, szczególnie w przypadku zdefiniowanej w protokole przerostu lewej komory lub odprowadzenia pierwotnego.

  1. Wydłużony odstęp EKG mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T (QT), skorygowany o częstość akcji serca za pomocą poprawki Fridericii (QTcF) > 450 ms.
  2. Historia rodzinna zespołu długiego QT.
  3. Czas od pojawienia się załamka P do początku zespołu QRS (PR) (PQ) skrócenie odstępu < 120 milisekund (ms) (PR > 110 ms, ale < 120 ms jest dopuszczalne, jeśli nie ma cech preekscytacji komór ).
  4. Wydłużenie odstępu PR (PQ) (> 220 ms), przetrwały lub przerywany blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia (dopuszczalne są osoby z blokiem Wenckebacha podczas snu), blok AV trzeciego stopnia lub dysocjacja AV.
  5. Trwały lub przerywany całkowity blok odnogi pęczka Hisa (BBB), przerywany blok odnogi pęczka Hisa (IBBB) lub opóźnienie przewodzenia wewnątrzkomorowego (IVCD) z odstępem EKG mierzonym od początku zespołu QRS do punktu J (QRS) > 110 ms.
• Uczestnicy z zespołem QRS > 110 ms, ale < 115 ms (Część A) lub < 120 ms (Część B) są akceptowani, jeśli nie ma dowodów na przerost lub preekscytację komór.
• Palacze, którzy palą > 10 papierosów dziennie i nie są w stanie przestrzegać ograniczenia nikotyny w trakcie badania.
• Znana lub podejrzewana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków lub osoby spożywające > 3 jednostki alkoholu dziennie w przypadku mężczyzn lub > 2 jednostki alkoholu dziennie w przypadku kobiet (gdzie 1 jednostka równa się w przybliżeniu pół pinty [284 ml] piwa, jedna mały kieliszek [125 ml] wina lub jedna miarka [25 ml] mocnego alkoholu) według oceny Badacza.
• Pozytywny wynik badania na obecność narkotyków lub alkoholu podczas badania przesiewowego lub przy każdym przyjęciu do Oddziału Klinicznego.
• Historia ciężkiej alergii/nadwrażliwości lub utrzymującej się klinicznie istotnej alergii/nadwrażliwości, według oceny Badacza, lub historia nadwrażliwości na leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do związków siRNA ANGPTL3.
• Nadmierne spożycie napojów lub pokarmów zawierających kofeinę (np. kawy, herbaty, czekolady) definiowane jako regularne spożywanie więcej niż 500 mg kofeiny dziennie (jedna filiżanka ~100 mg kofeiny; jedna filiżanka herbaty ~30 mg kofeiny) lub prawdopodobnie nie byłaby w stanie powstrzymać się od spożywania napojów zawierających kofeinę podczas porodu w ośrodku badawczym.
• Oddanie osocza w ciągu jednego miesiąca od wizyty przesiewowej lub jakiekolwiek oddanie/utrata krwi > 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed wizytą przesiewową.
• Otrzymał inną nową substancję chemiczną (zdefiniowaną jako związek, który nie został dopuszczony do obrotu) w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest najdłuższy) pierwszego podania badanego produktu leczniczego (IMP) w tym badaniu lub otrzymał siRNA lub oligonukleotyd antysensowny (ASO) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania IMP w tym badaniu. Okres wykluczenia rozpoczyna się po przyjęciu ostatniej dawki.
• Otrzymał kolejną nową substancję chemiczną lub badany lek ukierunkowany na ANGPTL3.
• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i/lub personelu Jednostki Klinicznej).
• Orzeczenie Badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli cierpi na jakiekolwiek trwające lub niedawne (tj. w okresie badania przesiewowego) drobne dolegliwości zdrowotne, które mogą zakłócać interpretację danych badania lub są uważane za mało prawdopodobne, aby przestrzegał procedur badania, ograniczenia i wymagania.
• Uczestnicy, którzy są weganami lub mają medyczne ograniczenia dietetyczne.
• Uczestnicy, którzy nie mogą wiarygodnie komunikować się z Badaczem.
• Uczestnicy bezbronni, np. przetrzymywani w ośrodku detencyjnym, dorośli chronieni pod opieką, powiernictwem lub oddani do instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.
• Kliniczne oznaki i objawy wskazujące na COVID-19, np. gorączka, suchy kaszel, duszność, ból gardła, zmęczenie lub infekcja potwierdzona odpowiednimi testami laboratoryjnymi w ciągu ostatnich 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w momencie przyjęcia, zgodnie ze standardową praktyką ośrodka.
• Lipoproteina o małej gęstości (LDL) lub afereza osocza w ciągu 12 miesięcy przed randomizacją.

Tylko część A:

• Stosowanie jakichkolwiek leków przepisywanych lub wydawanych bez recepty, w tym leków zobojętniających kwas żołądkowy, leków przeciwbólowych (innych niż paracetamol/acetaminofen), leków ziołowych, witamin w dużych dawkach (przyjmowanie od 20 do 600 razy większej niż zalecana dawka dzienna) i minerałów w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku. interwencji badawczej lub dłużej, jeśli lek ma długi okres półtrwania.
• Podczas terapii statynami.
• Stosunek albumina do kreatyniny w moczu < 30 mg/g.

Tylko część B:

• Stosowanie jakichkolwiek środków ziołowych, megadawek witamin i minerałów w ciągu dwóch tygodni przed pierwszym podaniem badanej substancji lub przez 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy
• Albumina moczu: racja kreatyniny < 100 mg/g

Tylko części B1 i B3:

- Przeciwwskazania do rezonansu magnetycznego (MRI), takie jak: uczestnicy z rozrusznikami serca, metalowymi zastawkami serca, materiałami magnetycznymi, takimi jak zaciski chirurgiczne, wszczepionymi elektronicznymi pompami infuzyjnymi lub innymi schorzeniami, które wykluczają bliskość silnego pola magnetycznego; uczestnicy z historią skrajnej klaustrofobii; lub uczestników, którzy nie mieszczą się we wnęce skanera MRI.