Studie ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky AZD1705 u účastníků s dyslipidemií

Kritéria pro zařazení:

• Muž a žena potenciálních účastníků, kteří neplodí děti, s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.
• Všechny fenky musí mít negativní těhotenský test.
• Účastníci se zvýšenými lipidy.
• BMI mezi 18 a 35 kg/m^2.

Část B1 – Měl by být léčen statiny střední nebo vysoké intenzity.

Část B3

• Měl by být léčen statiny střední nebo vysoké intenzity.
• Diagnóza T2D s hladinou hemoglobinu A1c (HbA1c) < 7,5 %.

Části B1 a B3

- Účastníci by měli být před screeningem na stabilní medikaci statiny ≥ 3 měsíce bez plánované medikace nebo změny dávky během účasti ve studii.

Části A2 a B2:

- Účastníci musí být Japonci, kteří mají oba rodiče a 4 prarodiče, kteří jsou Japonci.

Část A3:

- Účastníci musí být Číňané, kteří mají oba rodiče a 4 prarodiče, kteří jsou Číňané.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza jakéhokoli klinicky závažného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.
• Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od prvního podání studijní intervence.

• Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningové návštěvě nebo při přijetí na klinickou jednotku. Abnormální hodnoty se mohou podle uvážení zkoušejícího jednou opakovat:

  1. Alaninaminotransferáza > 1,5 × horní hranice normálu (ULN).
  2. Aspartátaminotransferáza > 1,5 × ULN.
  3. Celkový bilirubin > ULN (Gilbertův syndrom).
  4. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 mililitrů (ml)/minutu/1,73 m2 vypočtená pomocí rovnice spolupráce při epidemiologii chronického onemocnění ledvin (CKD-EPI) 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobin < dolní limit normální (LLN).
• Jakékoli klinicky důležité abnormality v hematologii, koagulaci, klinické chemii nebo výsledcích analýzy moči jiné než ty, které jsou popsány pod kritériem vyloučení číslo 4, při screeningu a/nebo prvním přijetí do studijní jednotky, jak posoudil zkoušející. Abnormální hodnoty mohou být podle uvážení zkoušejícího jednou zopakovány.
• Jakýkoli pozitivní výsledek při screeningu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

• Abnormální vitální funkce, po 5 minutách odpočinku vleže, při screeningu a/nebo prvním přijetí do studijní jednotky, definované jako kterékoli z následujících:

  1. Systolický krevní tlak (BP) ≤ 90 milimetrů rtuti (mmHg) nebo > 140 mmHg (část A) nebo > 150 mmHg (část B).
  2. Diastolický TK < 50 mmHg nebo > 90 mmHg.
  3. Tepová frekvence < 45 nebo > 90 tepů za minutu (bpm). Poznámka: Krevní tlak bude měřen třikrát a použije se střední hodnota. Pokud jsou hodnoty při přijetí mimo požadovaný rozsah, pak na základě anamnézy může být při této návštěvě proveden jeden opakovaný test.

• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového 12svodového EKG při screeningu a/nebo prvním přijetí do studijní jednotky, podle posouzení zkoušejícího, které mohou interferovat s interpretací QT intervalu korigovaného na srdeční frekvenci změny intervalu (QTc), včetně abnormální morfologie vlny ST-T, zejména v protokolem definovaném primárním svodu nebo hypertrofii levé komory.

  1. Prodloužený interval EKG měřený od začátku komplexu QRS do konce vlny T (QT) korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiovy korekce (QTcF) > 450 ms.
  2. Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
  3. Doba od začátku vlny P do začátku zkrácení intervalu QRS komplexu (PR) (PQ) < 120 milisekund (ms) (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelná, pokud neexistují žádné známky předexcitace komory ).
  4. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 220 ms), přetrvávající nebo intermitentní atrioventrikulární (AV) blokáda 2. stupně (akceptovatelní jsou účastníci s Wenckebachovým blokem ve spánku), AV blokáda 3. stupně nebo AV disociace.
  5. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), intermitentní blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s EKG intervalem měřeným od začátku komplexu QRS do bodu J (QRS) > 110 ms.
• Účastníci s QRS > 110 ms, ale < 115 ms (část A) nebo < 120 ms (část B) jsou přijatelní, pokud neexistuje žádný důkaz ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
• Kuřáci, kteří kouří > 10 cigaret/den a během studie nejsou schopni dodržet omezení nikotinu.
• Známá nebo podezřelá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo ti, kteří konzumují > 3 jednotky alkoholu denně u mužů nebo > 2 jednotky alkoholu denně u žen (kde 1 jednotka odpovídá přibližně polovině pinty [284 ml] piva, jedna malá sklenka [125 ml] vína nebo jedna odměrka [25 ml] lihoviny) podle posouzení vyšetřovatele.
• Pozitivní screening na zneužívání drog nebo alkoholu při screeningu nebo při každém příjmu na klinické oddělení.
• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky významná alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo přecitlivělost na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako sloučeniny siRNA ANGPTL3.
• Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) definovaný jako pravidelná konzumace více než 500 mg kofeinu denně (jeden šálek ~100 mg kofeinu; jeden šálek čaje ~30 mg kofeinu) nebo by pravděpodobně nebyl schopen zdržet se používání nápojů obsahujících kofein během zadržení na vyšetřovaném místě.
• Darování plazmy do jednoho měsíce od screeningové návštěvy nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před screeningovou návštěvou.
• Obdržel jinou novou chemickou látku (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro uvedení na trh) do 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je nejdelší) od prvního podání hodnoceného léčivého přípravku (IMP) v této studii nebo obdržel siRNA nebo antisense oligonukleotid (ASO) do 6 měsíců od prvního podání IMP v této studii. Období vyloučení začíná po poslední dávce.
• Obdržel další novou chemickou entitu nebo zkoumaný lék zaměřený na ANGPTL3.
• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance na klinické jednotce).
• Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší zdravotní stížnosti, které mohou narušovat interpretaci dat studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržovaly postupy studie, omezení a požadavky.
• Účastníci, kteří jsou vegani nebo mají lékařská dietní omezení.
• Účastníci, kteří nemohou spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem.
• Zranitelní účastníci, např. drženi ve vazbě, chránění dospělých pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěření do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
• Klinické známky a příznaky odpovídající COVID-19, např. horečka, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únava nebo potvrzená infekce příslušným laboratorním testem během posledních 4 týdnů před screeningem nebo při přijetí podle standardní praxe na místě.
• Lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) nebo plazmatická aferéza během 12 měsíců před randomizací.

Pouze část A:

• Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků včetně antacidů, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdnů před prvním podáním studijní intervence nebo déle, pokud má lék dlouhý poločas.
• Na statinové terapii.
• Poměr albuminu a kreatininu v moči < 30 mg/g.

Pouze část B:

• Užívání jakýchkoli rostlinných přípravků, megadávek vitamínů a minerálů během dvou týdnů před prvním podáním studijní intervence nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší
• Močový albumin: poměr kreatininu < 100 mg/g

Pouze díly B1 a B3:

- Kontraindikace zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), jako jsou: účastníci s kardiostimulátory, kovovými srdečními chlopněmi, magnetickým materiálem, jako jsou chirurgické svorky, implantované elektronické infuzní pumpy nebo jiné stavy, které by vylučovaly blízkost silného magnetického pole; účastníci s historií extrémní klaustrofobie; nebo účastníci, kteří se nevejdou do dutiny MRI skeneru.