Um estudo para investigar segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de AZD1705 em participantes com dislipidemia

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres de participantes potenciais não férteis com veias adequadas para canulação ou punção venosa repetida.
• Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez negativo.
• Participantes com lipídios elevados.
• IMC entre 18 e 35 kg/m^2.

Parte B1 - Deve estar recebendo terapia com estatinas de intensidade moderada ou alta.

Parte B3

• Deve estar recebendo terapia com estatinas de intensidade moderada ou alta.
• Diagnosticado com DM2 com nível de hemoglobina A1c (HbA1c) <7,5%.

Partes B1 e B3

- Os participantes devem tomar medicação com estatina estável por ≥ 3 meses antes da triagem, sem medicação planejada ou alteração de dose durante a participação no estudo.

Partes A2 e B2:

- Os participantes devem ser japoneses, definidos como tendo pais e 4 avós japoneses.

Parte A3:

- Os participantes devem ser chineses, definidos como tendo pais e 4 avós chineses.

Critério de exclusão:

• História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do Investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
• Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração da intervenção do estudo.

• Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na Visita de Triagem ou na admissão na Unidade Clínica. Valores anormais podem ser repetidos uma vez, a critério do Investigador:

  1. Alanina aminotransferase > 1,5 × limite superior do normal (LSN).
  2. Aspartato aminotransferase > 1,5 × LSN.
  3. Bilirrubina total > LSN (síndrome de Gilbert).
  4. Taxa de filtração glomerular estimada < 60 mililitros (mL)/minuto/1,73 m2 calculada usando a equação 2021 da Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobina < limite inferior normal (LIN).
• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes em hematologia, coagulação, química clínica ou resultados de urinálise diferentes daqueles descritos no critério de exclusão número 4, na Triagem e/ou primeira admissão na unidade de estudo, conforme julgado pelo Investigador. Valores anormais podem ser repetidos uma vez a critério do Investigador.
• Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B sérico (HBsAg), anticorpo central da hepatite B (HBcAb), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

• Sinais vitais alterados, após 5 minutos de repouso supino, na Triagem e/ou primeira admissão na unidade de estudo, definidos como qualquer um dos seguintes:

  1. Pressão arterial sistólica (PA) ≤ 90 milímetros de mercúrio (mmHg) ou > 140 mmHg (Parte A) ou > 150 mmHg (Parte B).
  2. PA diastólica < 50 mmHg ou > 90 mmHg.
  3. Frequência cardíaca < 45 ou > 90 batimentos por minuto (bpm). Nota: A pressão arterial será medida em triplicado e será utilizado o valor médio. Quando os valores estiverem fora da faixa exigida na admissão, então, com base no histórico médico, um novo teste poderá ser realizado nesta consulta.

• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG de 12 derivações em repouso, na triagem e/ou na primeira admissão na unidade de estudo, conforme julgado pelo investigador, que possa interferir na interpretação do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) alterações no intervalo, incluindo morfologia anormal da onda ST-T, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo ou hipertrofia ventricular esquerda.

  1. Intervalo ECG prolongado medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T (QT) corrigido para frequência cardíaca usando a correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms.
  2. História familiar de síndrome do QT longo.
  3. O tempo desde o início da onda P até o início do encurtamento do intervalo do complexo QRS (PR) (PQ) < 120 milissegundos (ms) (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular ).
  4. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 220 ms), bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau persistente ou intermitente (participantes com bloqueio de Wenckebach durante o sono são aceitáveis), bloqueio AV de terceiro grau ou dissociação AV.
  5. Bloqueio de ramo completo (BHE), bloqueio de ramo intermitente (IBBB) ou atraso de condução intraventricular (IVCD) persistente ou intermitente com intervalo de ECG medido desde o início do complexo QRS até o ponto J (QRS) > 110 ms.
• Participantes com QRS > 110 ms, mas < 115 ms (Parte A) ou < 120 ms (Parte B) são aceitáveis ​​se não houver evidência de hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
• Fumantes que fumam > 10 cigarros/dia e não conseguem cumprir a restrição de nicotina durante o estudo.
• História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas ou aqueles que consomem > 3 unidades de álcool por dia para homens ou > 2 unidades de álcool por dia para mulheres (sendo que 1 unidade é igual a aproximadamente meio litro [284 mL] de cerveja, um copo pequeno [125 mL] de vinho ou uma medida [25 mL] de destilado), conforme julgamento do Investigador.
• Rastreio positivo para drogas de abuso ou álcool no Rastreio ou em cada internamento na Unidade Clínica.
• História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador ou história de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante aos compostos de siRNA ANGPTL3.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) definida como o consumo regular de mais de 500 mg de cafeína por dia (uma xícara ~100 mg de cafeína; uma xícara de chá ~30 mg de cafeína) ou provavelmente não conseguiria abster-se do uso de bebidas que contenham cafeína durante o confinamento no centro de investigação.
• Doação de plasma no prazo de um mês após a visita de triagem ou qualquer doação/perda de sangue > 500 mL durante os 3 meses anteriores à visita de triagem.
• Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira administração do medicamento experimental (ME) neste estudo ou recebeu um siRNA ou oligonucleotídeo antisense (ASO) dentro de 6 meses após a primeira administração de IMP neste estudo. O período de exclusão começa após a dose final.
• Recebeu outra nova entidade química ou medicamento experimental direcionado ao ANGPTL3.
• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca quanto ao pessoal da Unidade Clínica).
• Julgamento do Investigador de que o participante não deve participar do estudo se tiver quaisquer queixas médicas menores, contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou que sejam consideradas improváveis ​​de cumprir os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
• Participantes que são veganos ou têm restrições dietéticas médicas.
• Participantes que não conseguem se comunicar de forma confiável com o Investigador.
• Participantes vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela ou internados numa instituição por ordem governamental ou jurídica.
• Sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19, por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou infecção confirmada por teste laboratorial apropriado nas últimas 4 semanas antes da triagem ou na admissão, de acordo com a prática padrão do local.
• Lipoproteína de baixa densidade (LDL) ou aférese plasmática nos 12 meses anteriores à randomização.

Parte A apenas:

• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante as 2 semanas anteriores à primeira administração de intervenção do estudo ou mais se o medicamento tiver meia-vida longa.
• Em terapia com estatinas.
• Albumina urinária: proporção de creatinina < 30 mg/g.

Somente Parte B:

• Uso de quaisquer remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas e minerais durante as duas semanas anteriores à primeira administração da intervenção do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais longo
• Albumina urinária: proporção de creatinina < 100 mg/g

Apenas partes B1 e B3:

- Contra-indicação à ressonância magnética (RM), como: participantes com marca-passos, válvulas cardíacas metálicas, material magnético como clipes cirúrgicos, bombas de infusão eletrônicas implantadas ou outras condições que impeçam a proximidade de um campo magnético forte; participantes com histórico de claustrofobia extrema; ou participantes que não cabem na cavidade do scanner de ressonância magnética.