Uno studio per indagare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'AZD1705 nei partecipanti con dislipidemia

Criterio di inclusione:

• Partecipanti maschi e femmine non potenzialmente fertili con vene idonee per l'incannulazione o la puntura venosa ripetuta.
• Tutte le donne devono avere un test di gravidanza negativo.
• Partecipanti con lipidi elevati.
• BMI compreso tra 18 e 35 kg/m^2.

Parte B1 - Dovrebbe ricevere una terapia con statine a intensità moderata o alta.

Parte B3

• Dovrebbe ricevere una terapia con statine a intensità moderata o alta.
• Diagnosi di T2D con livello di emoglobina A1c (HbA1c) <7,5%.

Parti B1 e B3

- I partecipanti devono assumere statine stabili per ≥ 3 mesi prima dello screening senza farmaci pianificati o modifiche della dose durante la partecipazione allo studio.

Parti A2 e B2:

- I partecipanti devono essere giapponesi, ovvero avere entrambi i genitori e 4 nonni giapponesi.

Parte A3:

- I partecipanti devono essere cinesi, ovvero avere entrambi i genitori e 4 nonni cinesi.

Criteri di esclusione:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota che interferisce con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione dell'intervento in studio.

• Eventuali valori di laboratorio con le seguenti deviazioni alla Visita di Screening o al momento del ricovero presso l'Unità Clinica. I valori anormali possono essere ripetuti una volta a discrezione dello sperimentatore:

  1. Alanina aminotransferasi > 1,5 × limite superiore della norma (ULN).
  2. Aspartato aminotransferasi > 1,5 × ULN.
  3. Bilirubina totale > ULN (sindrome di Gilbert).
  4. Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 millilitri (mL)/minuto/1,73 m2 calcolata utilizzando l'equazione 2021 della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) (National Kidney Foundation).
  5. Emoglobina <limite inferiore normale (LLN).
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nei risultati ematologici, coagulativi, chimici clinici o delle analisi delle urine diverse da quelle descritte nel criterio di esclusione numero 4, allo screening e/o alla prima ammissione all'unità di studio, a giudizio dello sperimentatore. I valori anomali possono essere ripetuti una volta a discrezione dello sperimentatore.
• Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene sierico di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb), l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

• Segni vitali anormali, dopo 5 minuti di riposo supino, allo screening e/o al primo ricovero nell'unità di studio, definiti come uno dei seguenti:

  1. Pressione arteriosa sistolica (BP) ≤ 90 millimetri di mercurio (mmHg) o > 140 mmHg (Parte A) o > 150 mmHg (Parte B).
  2. Pressione diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg.
  3. Frequenza cardiaca < 45 o > 90 battiti al minuto (bpm). Nota: la pressione sanguigna verrà misurata in triplicato e verrà utilizzato il valore medio. Se i valori sono al di fuori dell'intervallo richiesto al momento del ricovero, in base all'anamnesi medica, è possibile eseguire un nuovo test durante questa visita.

• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a 12 derivazioni a riposo, allo screening e/o al primo ricovero nell'unità di studio, a giudizio dello sperimentatore, che possa interferire con l'interpretazione dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc), inclusa la morfologia anomala dell'onda ST-T, in particolare nella derivazione primaria definita dal protocollo o nell'ipertrofia ventricolare sinistra.

  1. Intervallo ECG prolungato misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T (QT) corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la correzione di Fridericia (QTcF) > 450 ms.
  2. Storia familiare di sindrome del QT lungo.
  3. Il tempo dall'inizio dell'onda P all'inizio dell'accorciamento dell'intervallo del complesso QRS (PR) (PQ) < 120 millisecondi (ms) (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare ).
  4. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 ms), blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado persistente o intermittente (i partecipanti con blocco di Wenckebach durante il sonno sono accettabili), blocco AV di terzo grado o dissociazione AV.
  5. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca intermittente (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS al punto J (QRS) > 110 ms.
• I partecipanti con QRS > 110 ms ma < 115 ms (Parte A) o < 120 ms (Parte B) sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare o pre-eccitazione.
• Fumatori che fumano > 10 sigarette al giorno e non sono in grado di rispettare la restrizione sulla nicotina durante lo studio.
• Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe o coloro che consumano > 3 unità di alcol al giorno per gli uomini o > 2 unità di alcol al giorno per le donne (dove 1 unità equivale a circa mezza pinta [284 ml] di birra, una un bicchierino [125 ml] di vino o una misura [25 ml] di superalcolico) a giudizio dello sperimentatore.
• Screening positivo per sostanze d'abuso o alcol allo Screening o ad ogni ricovero in Unità Clinica.
• Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, a giudizio dello sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con una struttura chimica o una classe simile ai composti siRNA ANGPTL3.
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (p. es., caffè, tè, cioccolata), definita come il consumo regolare di più di 500 mg di caffeina al giorno (una tazza ~ 100 mg di caffeina; una tazza di tè ~ 30 mg di caffeina) o probabilmente non sarebbe in grado di astenersi dall'uso di bevande contenenti caffeina durante il confinamento nel sito di indagine.
• Donazione di plasma entro un mese dalla visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la visita di screening.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia la più lunga) dalla prima somministrazione del medicinale sperimentale (IMP) in questo studio o ha ricevuto un siRNA o oligonucleotide antisenso (ASO) entro 6 mesi dalla prima somministrazione di IMP in questo studio. Il periodo di esclusione inizia dopo la dose finale.
• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica o farmaco sperimentale mirato a ANGPTL3.
• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che/o al personale dell'Unità Clinica).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se ha eventuali disturbi medici minori in corso o recenti (ad esempio, durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o che sono considerati improbabili rispetto delle procedure dello studio, restrizioni e requisiti.
• Partecipanti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
• Partecipanti che non riescono a comunicare in modo affidabile con l'investigatore.
• Partecipanti vulnerabili, ad esempio, tenuti in detenzione, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
• Segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione confermata da appropriati test di laboratorio nelle ultime 4 settimane prima dello screening o al momento del ricovero secondo la pratica standard del sito.
• Lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) o aferesi del plasma nei 12 mesi precedenti la randomizzazione.

Solo parte A:

• Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto, inclusi antiacidi, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine in mega dosi (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di intervento in studio o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
• In terapia con statine.
• Albumina urinaria: rapporto creatinina < 30 mg/g.

Solo parte B:

• Utilizzo di rimedi erboristici, vitamine in mega dosi e minerali durante le due settimane precedenti la prima somministrazione dell'intervento in studio o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo
• Albumina urinaria: rapporto creatinina < 100 mg/g

Solo parti B1 e B3:

- Controindicazione alla risonanza magnetica (MRI) come: partecipanti con pacemaker, valvole cardiache metalliche, materiale magnetico come clip chirurgiche, pompe per infusione elettroniche impiantate o altre condizioni che impedirebbero la vicinanza a un forte campo magnetico; partecipanti con una storia di claustrofobia estrema; o partecipanti che non riescono a entrare nella cavità dello scanner MRI.