En studie for å undersøke sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og farmakodynamikk av AZD1705 hos deltakere med dyslipidemi

Inklusjonskriterier:

• Mann og kvinne av ikke-fertile potensielle deltakere med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.
• Alle kvinner må ha negativ graviditetstest.
• Deltakere med forhøyede lipider.
• BMI mellom 18 og 35 kg/m^2.

Del B1 - Bør få statinbehandling med moderat eller høy intensitet.

Del B3

• Bør få moderat eller høy intensitet statinbehandling.
• Diagnostisert med T2D med hemoglobin A1c (HbA1c) < 7,5 % nivå.

Deler B1 og B3

- Deltakerne bør være på stabil statinmedisin i ≥ 3 måneder før screening uten planlagt medisinering eller doseendring under studiedeltakelsen.

Deler A2 og B2:

- Deltakerne skal være japanere, definert som å ha begge foreldre og 4 besteforeldre som er japanske.

Del A3:

– Deltakerne skal være kinesere, definert som å ha begge foreldre og 4 besteforeldre som er kinesere.

Ekskluderingskriterier:

• Historie om enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse som, etter etterforskerens mening, enten kan sette deltakeren i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller deltakerens evne til å delta i studien.
• Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av studieintervensjon.

• Eventuelle laboratorieverdier med følgende avvik ved screeningbesøket eller ved innleggelse til klinisk enhet. Unormale verdier kan gjentas én gang etter etterforskerens skjønn:

  1. Alaninaminotransferase > 1,5 × øvre normalgrense (ULN).
  2. Aspartataminotransferase > 1,5 × ULN.
  3. Total bilirubin > ULN (Gilberts syndrom).
  4. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet < 60 milliliter (mL)/minutt/1,73 m2 beregnet ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen 2021 (National Kidney Foundation).
  5. Hemoglobin < nedre normalgrense (LLN).
• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i hematologi, koagulasjon, klinisk kjemi eller urinanalyseresultater andre enn de som er beskrevet under eksklusjonskriterium nummer 4, ved screening og/eller første opptak til studieenheten, som bedømt av etterforskeren. Unormale verdier kan gjentas én gang etter etterforskerens skjønn.
• Ethvert positivt resultat ved screening for hepatitt B-overflateantigen i serum (HBsAg), hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb), hepatitt C-virusantistoff (HCV Ab) eller humant immunsviktvirus (HIV).

• Unormale vitale tegn, etter 5 minutters ryggleie, ved screening og/eller første opptak til studieenheten, definert som ett av følgende:

  1. Systolisk blodtrykk (BP) ≤ 90 millimeter kvikksølv (mmHg) eller > 140 mmHg (Del A) eller > 150 mmHg (Del B).
  2. Diastolisk blodtrykk < 50 mmHg eller > 90 mmHg.
  3. Hjertefrekvens < 45 eller > 90 slag per minutt (bpm). Merk: Blodtrykket vil bli målt i tre eksemplarer og middelverdien vil bli brukt. Der verdiene er utenfor det påkrevde området ved innleggelse, kan det, basert på sykehistorien, utføres en ny test ved dette besøket.

• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvilende 12-avlednings-EKG, ved screening og/eller første opptak til studieenheten, som bedømt av etterforskeren, som kan forstyrre tolkningen av QT-intervallet korrigert for hjertefrekvens (QTc) intervallendringer, inkludert unormal ST-T-bølgemorfologi, spesielt i den protokolldefinerte primære ledningen eller venstre ventrikkelhypertrofi.

  1. Forlenget EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen (QT) korrigert for hjertefrekvens ved bruk av Fridericias korreksjon (QTcF) > 450 ms.
  2. Familiehistorie med langt QT-syndrom.
  3. Tid fra begynnelsen av P-bølgen til starten av QRS-komplekset (PR) (PQ) intervallforkorting < 120 millisekunder (ms) (PR > 110 ms, men < 120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon ).
  4. PR (PQ) intervallforlengelse (> 220 ms), vedvarende eller intermitterende andregrads atrioventrikulær (AV) blokkering (deltakere med Wenckebach-blokkering mens de sover er akseptable), tredjegrads AV-blokkering eller AV-dissosiasjon.
  5. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), intermitterende grenblokk (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med EKG-intervall målt fra begynnelsen av QRS-komplekset til J-punktet (QRS) > 110 ms.
• Deltakere med QRS > 110 ms men < 115 ms (del A) eller < 120 ms (del B) er akseptable dersom det ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller pre-eksitasjon.
• Røykere som røyker > 10 sigaretter/dag og ikke klarer å overholde nikotinbegrensningen under studien.
• Kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk eller de som bruker > 3 enheter alkohol per dag for menn eller > 2 enheter alkohol per dag for kvinner (hvor 1 enhet er lik omtrent en halv pint [284 ml] øl, en lite glass [125 ml] vin, eller ett mål [25 ml] brennevin) etter vurdering av etterforskeren.
• Positiv screening for misbruk av rusmidler eller alkohol ved screening eller ved hver innleggelse til klinisk enhet.
• Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som ANGPTL3 siRNA-forbindelser.
• Overdrevent inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade) definert som regelmessig inntak av mer enn 500 mg koffein per dag (en kopp ~100 mg koffein; en kopp te ~30 mg koffein) eller vil sannsynligvis ikke være i stand til å avstå fra bruk av koffeinholdige drikker under innesperring på undersøkelsesstedet.
• Plasmadonasjon innen én måned etter screeningbesøket eller enhver bloddonasjon/blodtap > 500 ml i løpet av de 3 månedene før screeningbesøket.
• Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) etter første administrasjon av undersøkelsesmedisin (IMP) i denne studien eller har mottatt en siRNA eller antisense oligonukleotid (ASO) innen 6 måneder etter første administrering av IMP i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner etter siste dose.
• Har mottatt en annen ny kjemisk enhet eller undersøkelsesmedisin rettet mot ANGPTL3.
• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved den kliniske enheten).
• Vurdering fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
• Deltakere som er veganere eller har medisinske kostholdsbegrensninger.
• Deltakere som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren.
• Sårbare deltakere, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.
• Kliniske tegn og symptomer forenlig med COVID-19, f.eks. feber, tørr hoste, dyspné, sår hals, tretthet eller bekreftet infeksjon ved passende laboratorietest innen de siste 4 ukene før screening eller ved innleggelse i henhold til standardpraksis på stedet.
• Low-density lipoprotein (LDL) eller plasmaaferese innen 12 måneder før randomisering.

Kun del A:

• Bruk av foreskrevet eller ikke-foreskrevet medisin, inkludert syrenøytraliserende midler, analgetika (annet enn paracetamol/acetaminophen), urtemidler, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler i løpet av de 2 ukene før første administrasjon av studieintervensjon eller lengre hvis medisinen har lang halveringstid.
• På statinbehandling.
• Urinalbumin: kreatininforhold < 30 mg/g.

Kun del B:

• Bruk av urtemidler, megadose vitaminer og mineraler i løpet av de to ukene før første administrasjon av studieintervensjon eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst
• Urinalbumin: kreatininrasjon < 100 mg/g

Kun deler B1 og B3:

- Kontraindikasjoner for magnetisk resonansavbildning (MRI) som: deltakere med pacemakere, metalliske hjerteklaffer, magnetisk materiale som kirurgiske klips, implanterte elektroniske infusjonspumper eller andre forhold som vil utelukke nærhet til et sterkt magnetfelt; deltakere med en historie med ekstrem klaustrofobi; eller deltakere som ikke får plass i MR-skannerhulen.