CRC中神经代谢网络的预后价值（PVNM-CRC） (PVNM-CRC)

目录1.0试验摘要2.0试验设计2.1试验设计2.1试验图3.0目标（S）和假设（ES）3.1主要目标（S）和假设（ES）3.2次要目标（S）和假设（ES）4.0背景和理由4.1背景4.2背景4.2.1 Rationale 4.2.2试用版4.2.2 prationale 4.2.2 parationale fial 4.2.2 parationale firation 4.2.2 paratiatale firation 4.2.2 Aratiation 4.2.1基本原理 端点的理由5.0方法论5.1入门标准5.1.1 进入试验的诊断/条件5.1.2 主题纳入标准5.1.3 主题排除标准5.1.4 受试者提款/中断标准5.2人口统计和基线特征集合5.3成像数据收集和过程5.3.1 PET/CT成像收集和匿名化5.3.2 PET/CT成像质量控制5.3.3 PET/CT成像注释6.0试验程序7.0统计分析7.1统计分析计划摘要7.2假设/估计7.3分析人群7.4研究终点的统计方法7.5基线特征和人口统计学的统计方法7.6样本尺寸和功率计算7.0跨越基础和数据共享计划8.0数据共享计划8.1数据共享8.2数据共享8.2数据。2合作者9.2负责方/调查员9.3资金的角色9.4道德委员会

1.0试验摘要简短标题：CRC中神经代谢网络（PVNM-CRC）官方标题的预后价值：一项关于神经内代谢网络在结肠直肠罐头试验中的预后价值的观察性研究类型：观察性时间观察性观点：前瞻性医学研究：预后研究人群及其前瞻性患者及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像，他们的图像及其图像及其图像及其图像，他们的图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像及其图像。将分别收集和分析临床数据。 数据将应用于预测模型以评估预后。 研究组：将招募患者，并根据所需图像分别通过四个不同的预测因子来获得反应预测，这些图像先前是由研究人员构建的。

样本量：大约213名患者。 估计持续时间：从第一位受试者到最后一个受试者之后，大约12个月。

结果度量：主要终点：曲线下的面积（AUC）次要终点：灵敏度，特异性，正预测值（PPV），负预测值（NPV）

2.0试验设计2.1试验设计这是一项针对人工智能验证（AI）基于预测结直肠癌预后（CRC）的预测性观察性临床研究。 具体而言，研究人员旨在验证胃肠道癌评估（桥梁）疾病疾病的预测准确性，以及它是否在临床数据上胜过其他常规预测模型。

郑州大学第一家附属医院将大约213名患者入学到一个前瞻性验证数据集中。 所有患者进行全身PET/CT成像诊断和病理活检。 PET/CT序列的合格图像将被收集并上传到一个云平台，其中肿瘤区域（ROI）将由专业的放射科医生团队注释。 图像数据将用于不同的预测模型，以生成个人对参与者和负责医生视而不见的个人的预测标签。

2.2试验图

3.0目标（S）和假设（ES）3.1主要目标（S）和假设（ES）

（1）目标1：评估桥梁曲线（AUC）下的区域，以预测CRC患者的总生存率（OS）。

假设（H1）：桥梁在预测CRC患者的OS时达到了超过0.80的AUC。

3.2次要目标和假设（ES）

1. 目标2：将桥梁的AUC与临床预测模型进行比较，以预测CRC患者的生存状态。 假设（H2）：桥梁在预测CRC患者的OUC方面优于临床预测模型。
2. 目标5：评估桥梁在预测CRC患者OS方面的敏感性。
3. 目标6：评估CRC患者预测OS的桥梁的特异性。
4. 目标7：评估CRC患者预测OS的桥梁的正预测值（PPV）。
5. 目标8：评估CRC患者预测OS的桥梁的负预测值（NPV）。

4.0背景和理由4.1背景结直肠癌（CRC）每年在全球发病率和死亡率增加，已成为癌症相关死亡的第二大原因。1,2 胃肠道（GI）包含一个复杂的生态系统，具有与免疫，神经元和其他细胞类型的正常或肿瘤上皮细胞之间的广泛相互作用，以及肠腔内的微生物和代谢物。88 具体而言，胃肠道与中枢神经系统（CNS）之间的复杂关系（CNS）（统称为脑形轴）在胃肠道疾病的发病机理和Neoplasm.9中起着关键作用。 例如，慢性应激通过激活COX-2/PEG2系统增加了结肠癌的风险，并通过重塑淋巴脉管促进肿瘤细胞传播。10,111111111,11 通常发现，脑肠轴的双向通信是由神经递质，炎症细胞因子，代谢产物或肠道微生物群介导的。12,13 但是，聚光灯主要在实验性细胞或动物模型中的脑脉络串扰机制上发挥作用，对患者水平上大脑网络的结构和功能改变的关注较少。

功能性神经影像模式和神经科学技术的演变已实现了中枢神经系统活动的准确描述。 具体而言，使用2- [18F] Fluoro-2-脱氧-D-葡萄糖（[18F] FDG）采用全身成像信息的核医学成像技术是研究区域人脑代谢和与全身性疾病关联的最佳体内方法。14 我们以前已经确定了神经元代谢室性异步轴，该轴可能使用心肌灌注成像和大脑[18F] FDG Potitron发射断层扫描（PET）。15 鉴于脑gut轴的潜在双重相互作用，对与CRC发育和进展相关的特定大脑区域的识别可能会导致对疾病的神经生物学基础有更好的理解，并为有针对性的治疗策略提供了发展。因此，这项研究的结构是阐明神经代谢症的作用，并在调节中的培养基中的作用。 通过研究CRC中的神经代谢型轴，可能会利用由此产生的机械见解来识别诊断和预后生物标志物，并为CRC患者开发新的治疗干预措施。

4.2基本原理4.2.1先前试验的基本原理，研究人员已经根据回顾性数据集建造了一座桥梁。 该研究的目的是进一步验证桥梁在预测CRC患者OS方面的临床适用性和概括性。 桥梁的预测性能将在前瞻性数据集中进行评估，并与试验中的基于临床的常规预测模型进行比较，该模型可能会提供重要的证据，以证明脑图像在人工智能辅助GI癌症医学中脑图像整合的可行性和临床价值。

4.2.2 端点的基本原理研究中的主要准确性终点是AUC，这是二进制分类器的分类性能的重要指标，该指标已被广泛用于评估机器学习领域的模型性能。

5.0方法论5.1进入标准5.1.1 该试验将纳入至少18岁的直肠癌的诊断/条件。

5.1.2 主题纳入标准

为了符合参加此试验的资格，该受试者必须：

1. 在入学日为≥18岁。
2. 通过电子结肠镜检查在病理上证实为直肠腺癌。
3. 通过增强的PET/CT诊断为结直肠癌（CRC）。
4. PET/CT序列的图像可用。
5. 愿意并且能够提供书面知情的同意，以收集和应用临床样本和医疗数据，并获得当地伦理委员会的认证和批准。 放弃了知情同意书的要求。

5.1.3 主题排除标准

如果受试者为主题，则必须将主题排除在审判之外：

1. 具有鳞状细胞或未分化的直肠癌。
2. 具有多个原发性直肠癌，是恶性肿瘤的病史，或者具有处理或需要主动治疗的额外恶性肿瘤。 例外包括皮肤的基底细胞癌，患有潜在治疗疗法或原位宫颈癌的皮肤的鳞状细胞癌。
3. 。缺乏PET/CT的图像，或者缺少PET/CT图像质量的图像无法获得测量值（即运动伪像）。
4. 缺乏病理。
5. 在28天内进行了重大手术或严重的创伤性损伤。

6. 患有活跃的自身免疫性疾病，需要在过去两年中进行全身治疗（即使用疾病修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。

   替代疗法（即甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足）不被认为是全身治疗的一种形式。

7. 诊断出免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇治疗（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在治疗开始前的7天内。
8. 具有需要全身治疗的主动感染。

10。具有任何病史或当前证据，表明任何情况，实验室异常，精神病或药物滥用障碍，可能会使审判结果混淆或干扰该受试者在整个审判期间的参与，以治疗研究人员的意见。

11。在预计的试验期间内怀孕，母乳喂养或期望受孕或父亲。

12。目前正在参加一项额外的试验并接受学习疗法。

5.1.4 受试者提款/中断标准

如果以下任何事件发生在审判期间，则将撤回该受试者参加试验：

1。 该受试者在试验期间停止/退出研究。 5.2基本信息收集和序列号生成一旦入学，将记录每个受试者的基本信息，包括人口统计学和基线临床特征。 每个受试者将随机生成一个唯一的跟踪号，用于识别试验中所有程序的主题。

5.3成像数据收集和过程5.3.1每个受试者的PET/CT成像收集和匿名化，在入学后，应在1-2周内进行PET/CT的初始肿瘤成像。 放射学家和参与机构中的技术人员在统一的成像方案中操纵成像收集和传播的过程。 整个PET/CT扫描系列应作为DICOM文件导出，并在上传到指定的云平台之前完全匿名使用唯一的跟踪编号。

5.3.2 在中央实验室中经验丰富的独立放射科医生将下载和审查在现场获得的PET/CT扫描的PET/CT成像质量控制图像，以确保高图像质量进行分析。 首先将排除缺乏任何必要顺序的情况。 将进一步排除具有明确性，低分辨率，运动伪像或其他可能影响成像分析的令人不安的因素的图像。

5.3.3 PET/CT成像注释注释在适当序列中的大脑感兴趣区域（ROI）将由具有至少5年经验的PET/CT成像经验的专家放射科医师手动注释。 统计参数映射（SPM）是成像分割的首选工具。

首先，使用12参数仿射转化，随后非线性注册并重新采样至2×2×2 mm3素体，首先将所有大脑图像标准化到蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间中。 然后使用8 mm3全宽度最大高斯内核对所有归一化图像进行平滑。 随后，使用MNI空间中的脑面膜图像提取平滑图像中的颅内组织。 总结所有颅内体素的标准化摄取值（SUV），以获得全脑SUV（SUVWHOLE-BRAIN），用于反映大脑的总葡萄糖消耗。 使用自动解剖标记（AAL）地图集在MNI空间中选择了90个双侧利益区域（ROI）。 小脑用作参考区域1。 特定脑区域中的suvmean被小脑的suvmean分配。 因此，计算了ROI的SUV比（SUVR）。 第三位高级专业放射科医生负责争议解决和注释审查。

6.0试验程序，如下所述，在流程图中总结了试验程序。 时间课程线下的星号表示可能会招募受试者的时间点。 该过程将相应执行。

7.0统计分析本节概述了试验的统计策略和程序。 如果在试验开始后，对主要和/或关键次要假设或与这些假设相关的统计方法进行的更改将相应地修改。

7.1统计分析计划摘要研究设计概述概述了一项前瞻性，观察性的预后试验，以验证桥梁在预测结直肠癌的OS（CRC）预测分配中的预测准确性和性能优越性，大约有100名新诊断为CRC的受试者，这些受试者是由NCRT进行了NCRT，具有病理学肿瘤反应的NCR，将是一个集体招募的组。 所有受试者将根据所需的图像数据独立地将四个预测因子评估为“预测的生存”或“预测的非生存”。 7.3分析人群所有接受预测因子并提供预后评估并提供预后的受试者将包括在该人群中。

7.4研究终点的统计方法本节描述了解决主要目标和次要目标的统计方法。

曲线下的主要精度终点区域（AUC）定义为将随机选择的阳性示例排名高于随机选择的负面示例的概率。 较高的AUC表示确定预测指标的分类性能更好。 通过计算接收器工作特性（ROC）的面积来评估AUC，该面积基于各种预测概率阈值，该曲线将真实阳性病例（灵敏度）的比例与假阳性病例（1特异性）的比例。 AUC的95％置信区间（95％CI）在1000个抽样时间中通过自举策略产生。

次级精度终点灵敏度敏感性定义为在实际正案例中预测阳性病例的比例，也称为真正的正速率。

在研究中，通过计算总“实际生存”受试者中“预测生存”受试者的比例来评估桥梁的灵敏度。 在1000个抽样时间中，引导策略产生了95％置信区间（95％CI）的灵敏度。

特异性特异性定义为在实际负面案例中预测的负案例的比例，也称为实际负率。

在研究中，通过计算总“实际非生存”受试者中“预测的非生存”受试者的比例来评估桥梁的特异性。 在1000个采样时间中，引导策略生成了95％的置信区间（95％CI）的特异性。

正预测值正值预测值（PPV）定义为总预测阳性病例中实际阳性病例的比例。

在这项研究中，通过计算总“预测生存”受试者中“实际生存”受试者的比例来评估桥梁的PPV。 PPV的95％置信区间（95％CI）是在1000个抽样时间中通过自举策略生成的。

负预测值负值预测值（NPV）被定义为总预测案例中实际负案例的比例。

在研究中，通过计算总“预测的非生存”受试者中“实际非生存”受试者的比例来评估桥梁的NPV。 NPV的95％置信区间（95％CI）是在1000个抽样时间中通过自举策略生成的。

次级比较终点DELONG的测试DELONG测试是一种非参数测试，用于比较两个或多个相关的ROC曲线的AUC。

通过DeLong的测试，将分别将桥梁的AUC与其他两个预测变量的AUC进行比较。 两侧p值小于0.05被认为是显着的。

学生的T测试学生的t检验是一种推论统计量，用于确定两个数据集的均值遵循正常分布和同质性差异之间是否存在显着差异。

通过学生的t检验，将分别将桥梁的平均AUC与其他三个预测变量的平均AUC进行比较。 两侧p值小于0.05被认为是显着的。

7.5基线特征和人口统计学的统计方法将通过使用表和/或图表来评估两组具有不同病理反应（生存与非生存的生存与非生存）的可比性。 将显示子组中受试者的数量和百分比。 人口统计学变量（例如年龄和性别）和基线特征（例如临床阶段）将通过描述性统计或分类表汇总。 将执行学生的t检验或Wilcoxon签名测试以比较连续变量，而χ2测试或Fisher对分类变量的精确测试。

7.6样本量和功率计算该研究将连续招募约213名受试者。 对于AUC（H1），该研究具有约85％的功率，可在Alpha = 0.05（双面）的桥梁中检测到0.80的AUC，并具有213名受试者。

样本量和功率计算是在软件通过15中执行的。8.0机密性和数据共享计划8.1试验中生成的数据数据的机密性将被调查人员视为机密，除非将其包括在出版物中。 在试验期间，该受试者将通过唯一的跟踪编号来识别。

8.2数据共享计划主题数据（已确定的宠物/CT和病理幻灯片的参与者信息和起源图像）和完整的研究协议将立即提供给科学界，并在出版时立即提供，并尽可能少。 所有请求应提交给调查人员进行考虑。 在释放主题数据和机构审查委员会批准之前，将需要一份数据使用协议。

9.0赞助商和合作者9.1赞助商该试验由郑州大学第一附属医院赞助。

9.2负责方/调查员

所有作者都完成并审查了研究方案。 主要研究人员负责研究方案。 中央联系信息如下：

马里兰州Yujie Bai教授电话：0371-18801221165电子邮件：baiyujie1010@163.com 9.3资金的作用研究的资金得到了中国国家自然科学基金会的支持，该基金会在第81872188号，第81902867号，第82001986号和第81903152号。 资助者在研究设计，数据收集，数据分析，数据解释，报告的撰写或提交报告的决定中没有作用。

9.4伦理委员会本研究得到了郑州大学第一附属医院伦理委员会的批准。