Valor pronóstico de las redes neurometabólicas en CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Tabla de contenido 1.0 Resumen del ensayo 2.0 Diseño de ensayo 2.1 Diseño de ensayo 2.1 Diagrama de ensayo 3.0 Objetivo (s) e Hipótesis (ES) 3.1 Objetivo (s) primario e hipótesis (s) 3.2 Objetivo (s) e hipótesis secundario (s) 4.0 Antecedentes y fundamentos 4.1 Antecedentes 4.2 Racialización 4.2.1 Racialización para el ensayo 4.2.2 Justificación para puntos finales 5.0 Metodología 5.1 Criterios de entrada 5.1.1 Diagnóstico/condición para la entrada en el ensayo 5.1.2 Criterios de inclusión de sujetos 5.1.3 Criterios de exclusión de sujetos 5.1.4 Criterios de retiro/interrupción del sujeto 5.2 Demografía y características basales COLECCIÓN 5.3 Recopilación y proceso de datos de imágenes 5.3.1 PET/CT COLECCIÓN Y ANONONOTE 5.3.2 Control de calidad de imagen PET/CT 5.3.3 PET/CT Imaging Annotation 6.0 TRIAL PROCEDURES 7.0 STATISTICAL ANALYSIS 7.1 Statistical Analysis Plan Summary 7.2 Hypotheses/Estimation 7.3 Analysis Population 7.4 Statistical Methods for Study Endpoints 7.5 Statistical Methods for Baseline Characteristics and Demographics 7.6 Sample Size and Power Calculations 8.0 ONFIDENTIALITY AND DATA SHARING PLAN 8.1 Confidentiality of Data 8.2 Data Sharing Plan 9.0 SPONSORS AND COLLABORATORS 9.1 Sponsors and Colaboradores 9.2 Partido responsable/Investigador 9.3 Paper de la financiación 9.4 Comité de ética

1.0 Resumen de ensayo Título breve: Título oficial: Valor pronóstico de las redes neurometabólicas en CRC (PVNM-CRC): Un estudio observacional sobre el valor pronóstico de las redes neurometabólicas en el ensayo de la canter colorrectal tipo: la perspectiva del tiempo observacional: contexto prospectivo: la población de estudio pronóstico: pacientes con procedimiento de estudio de cáncer colorectal: los pacientes elegibles estarán prospectivos estar en matriculación y sus imágenes de las imágenes de los petificadores de la pareja de los petificantes de la metra de los pacientes. será recolectado y analizado, respectivamente. Los datos se aplicarán a los modelos de predicción para evaluar el pronóstico. Grupos de estudio: los pacientes serán reclutados en un grupo y recibirán predicción de respuesta por cuatro predictores distintos respectivamente en función de las imágenes requeridas, que han sido construidas previamente por investigadores.

Tamaño de la muestra: aproximadamente 213 pacientes serán inscritos. Duración estimada: aproximadamente 12 meses desde el momento en que el primer sujeto se inscribió hasta el último sujeto.

Medidas de resultado: puntos finales primarios: área bajo curva (AUC) Puntos finales secundarios: sensibilidad, especificidad, valor de predicción positiva (PPV), valor de predicción negativa (VPN)

2.0 Diseño del ensayo 2.1 Diseño del ensayo Este es un estudio clínico prospectivo y observacional para la validación de modelos de predicción basados ​​en inteligencia artificial (IA) para predecir el pronóstico para el cáncer colorrectal (CCR). Específicamente, los investigadores están destinados a verificar la precisión de la predicción del índice de riesgo de la enfermedad de los topo cerebral para la enfermedad en la evaluación del cáncer gastrointestinal (Puente), y si supera a otros modelos de predicción convencionales basados ​​en datos clínicos.

Aproximadamente 213 pacientes se inscribirán prospectivamente en el primer hospital afiliado de la Universidad de Zhengzhou en un conjunto de datos de validación prospectivo. Todos los pacientes realizan diagnóstico de imágenes de PET/CT de todo el cuerpo y biopsia patológica. Las imágenes calificadas de secuencias PET/CT se recopilarán y cargarán a una plataforma en la nube, dentro de la cual las regiones del tumor (ROI) serán anotadas por un equipo profesional de radiólogos. Los datos de imágenes se emplearán para distintos modelos de predicción para generar etiquetas de predicción para individuos, que son ciegos tanto para los participantes como para los médicos a cargo.

2.2 Diagrama de prueba

3.0 Objetivo (s) e hipótesis (ES) 3.1 Objetivo (s) e hipótesis primario (s)

(1) Objetivo 1: Evaluar el área bajo curva (AUC) del puente para predecir la supervivencia general (SG) para pacientes con CCR.

Hipótesis (H1): el puente logra un AUC sobre 0,80 en la predicción de SG para pacientes con CCR.

3.2 Objetivos e hipótesis secundarios

1. Objetivo 2: Compare el AUC del puente con los modelos de predicción clínica en la predicción del estado de supervivencia para los pacientes con CCR. Hipótesis (H2): el puente es superior a los modelos de predicción clínica en términos de AUC en la predicción de SG para pacientes con CCR.
2. Objetivo 5: Evaluar la sensibilidad del puente en la predicción de la SG para pacientes con CCR.
3. Objetivo 6: Evaluar la especificidad del puente en la predicción de la SG para pacientes con CCR.
4. Objetivo 7: Evaluar el valor de predicción positiva (PPV) del puente en la predicción de SG para pacientes con CCR.
5. Objetivo 8: Evaluar el valor de predicción negativa (VPN) del puente en la predicción de SG para pacientes con CCR.

4.0 Background & Rationale 4.1 Fondo Cáncer colorrectal (CRC), con una incidencia y mortalidad anual en todo el mundo, se ha convertido en la segunda causa principal de muerte relacionada con el cáncer.1,2 El tracto gastrointestinal (GI) comprende un ecosistema complejo con interacciones extensas entre células epiteliales normales o neoplásicas con tipos de células inmunes, neuronales y otros, así como microorganismos y metabolitos dentro de la luz intestinal.8 Específicamente, la relación intrincada entre el tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central (SNC), conocida colectivamente como el eje-gut cerebral, juega un papel fundamental en la patogénesis de los trastornos gastrointestinales y la neoplasia.9 Por ejemplo, el estrés crónico aumentó el riesgo de cáncer de colon mediante la activación del sistema COX-2/PEG2 y promovió la diseminación de células tumorales mediante la remodelación de la vasculatura linfática. Las comunicaciones bidireccionales del eje-gut cerebral generalmente están mediadas por neurotransmisores, citocinas inflamatorias, metabolitos o microbiota intestinal.12,13 No obstante, el centro de atención ha brillado principalmente en los mecanismos de diafonía de cerebro con los modelos celulares o animales experimentales, con menos atención a las alteraciones estructurales y funcionales en las redes cerebrales a nivel del paciente.

La evolución de las modalidades de neuroimagen funcional y las tecnologías de neurociencia ha permitido una delineación precisa de las actividades del SNC. Específicamente, la tecnología de imagen de medicina nuclear que utiliza 2- [18F] fluoro-2-de-de-deoxi-d-glucosa ([18F] FDG) para adoptar información de imágenes de todo el cuerpo, es el método óptimo in vivo para la inversión del metabolismo cerebral humano regional y las asociaciones con trastornos sistémicos.14 Hemos identificado previamente el eje neuronal de dissincronización metabólica-ventricular-ventricular que podría relacionarse con los principales eventos arrítmicos utilizando imágenes de perfusión miocárdica y la tomografía por emisión de positrones FDG (PET) del cerebro [18F] .15 .15 .15 .15 Dadas las posibles interacciones duales del eje-gut cerebral, la identificación de regiones cerebrales específicas asociadas con el desarrollo y la progresión de CCR podría conducir a una mejor comprensión de las bases neurobiológicas de la enfermedad e informar el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas. Al profundizar en el eje neurometabólico-gut en CCR, las ideas mecanicistas resultantes podrían aprovecharse para identificar biomarcadores diagnósticos y pronósticos y desarrollar nuevas intervenciones terapéuticas para pacientes con CCR.

4.2 Justificación 4.2.1 Justificación para el juicio anteriormente, los investigadores han construido un puente basado en conjuntos de datos retrospectivos. El estudio se realiza para verificar más prospectivamente la aplicabilidad clínica y la generalización del puente en la predicción de SG para pacientes con CCR. El rendimiento de la predicción del puente se evaluará en un conjunto de datos prospectivo y se comparará con los modelos de predicción clínicos convencionales en el ensayo, lo que podría proporcionar evidencia importante de la viabilidad y el valor clínico de la integración de las imágenes cerebrales para la medicina del cáncer gastrointestinoso de inteligencia artificial.

4.2.2 Justificación para los puntos finales El punto final de precisión principal en el estudio es el AUC, un indicador significativo del rendimiento de clasificación de un clasificador binario, que se ha utilizado ampliamente para evaluar el rendimiento del modelo en el campo del aprendizaje automático.

5.0 Metodología 5.1 Criterios de entrada 5.1.1 El diagnóstico/condición para la entrada en el ensayo masculina/femenino con cáncer rectal de al menos 18 años de edad se inscribirá en este ensayo.

5.1.2 Criterios de inclusión de sujetos

Para ser elegible para participar en este juicio, el sujeto debe:

1. Ser ≥ 18 años de edad el día de inscripción.
2. Han confirmado patológicamente como adenocarcinoma rectal por biopsia de colonoscopia electrónica.
3. Han sido diagnosticados como cáncer colorrectal (CCR) por PET/CT mejorada.
4. Las imágenes de secuencias PET/CT están disponibles.
5. Esté dispuesto y pueda proporcionar un asentimiento informado por escrito para la recopilación y la aplicación de muestras clínicas y datos médicos certificados y aprobados por el comité de ética local. Se renuncian los requisitos de consentimiento informado para el juicio.

5.1.3 Criterios de exclusión de sujetos

El sujeto debe excluirse de participar en el juicio si el sujeto:

1. Tiene un carcinoma rectal de células escamosas o indiferenciados.
2. Tiene múltiples carcinoma rectal primario, antecedentes de malignidad, o tiene una malignidad adicional concomitante que está procesando o requiere un tratamiento activo. Las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o un cáncer cervical in situ.
3. . Falta de imágenes de PET/CT, o calidad insuficiente de imágenes PET/CT para obtener mediciones (es decir, artefactos de movimiento).
4. Falta de patología.
5. Han tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa en 28 días.

6. Tener una enfermedad autoinmune activa que ha requerido un tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   La terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

7. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia de esteroides sistémicas crónicas (en la dosis superior a 10 mg diarias del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento.
8. Tener una infección activa que requiere terapia sistémica.

10. Tener una historia o evidencia actual de cualquier condición, anomalía de laboratorio, trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que puedan confundir los resultados del juicio o interferir con la participación del sujeto durante la duración total del juicio, en opinión del investigador tratante.

11. Esté embarazada o amamantando o esperando concebir o padre de niños dentro de la duración proyectada del juicio.

12. Actualmente participar en un ensayo adicional y recibir terapia de estudio.

5.1.4 Criterios de retiro/interrupción del sujeto

El sujeto será retirado de participar en el juicio si alguno de los siguientes eventos ocurre durante el juicio:

1. El sujeto descontinúa/retira el estudio durante el ensayo. 5.2 Recopilación de información básica y generación de números de serie Una vez que se inscribirá, se registrará la información básica que incluye la demografía y las características clínicas basales de cada sujeto. Se generará un número de seguimiento único al azar para cada sujeto que se utilizará para identificar el sujeto para todos los procedimientos en el ensayo.

5.3 Recopilación y proceso de datos de imágenes 5.3.1 Recopilación y anonimato de imágenes PET/CT Para cada sujeto, las imágenes tumorales iniciales de PET/CT deberían haberse realizado dentro de las 1-2 semanas posteriores a la inscripción. El proceso para la recolección y la transmisión de imágenes se manipula en un protocolo de imagen uniforme por radiólogos y técnicos en las instituciones participantes. Toda la serie de escaneos PET/CT debe exportarse como archivos DICOM y completamente anonimizados con un número de seguimiento único antes de cargarse en la plataforma en la nube designada.

5.3.2 Las imágenes de calidad de calidad de imagen PET/CT de las exploraciones PET/CT adquiridas en los sitios serán descargadas y revisadas por un radiólogo independiente experimentado en PET/CT en el laboratorio central para garantizar una alta calidad de imagen para el análisis. El caso que es la falta de cualquier secuencia requerida se descartará en primer lugar. Las imágenes con claridad insuficiente, baja resolución, artefactos de movimiento u otros factores inquietantes que podrían afectar el análisis de imágenes se excluirán aún más.

5.3.3 Anotación de imágenes PET/CT Las regiones de interés (ROI) del cerebro dentro de las secuencias adecuadas serán anotadas manualmente por radiólogos expertos con al menos 5 años de experiencia en imágenes PET/CT. El mapeo paramétrico estadístico (SPM) es la herramienta preferida para la segmentación de imágenes.

Todas las imágenes cerebrales se estandarizaron primero en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal (MNI) utilizando una transformación afina de 12 parámetros y posteriormente el registro no lineal y se volvieron a muestrear a vóxeles 2 × 2 × 2 mm3. Todas las imágenes normalizadas se suavizaron luego usando un núcleo gaussiano de 8 mm3 en el ancho completo en el medio. Posteriormente, los tejidos intracraneales en las imágenes suavizadas se extrajeron usando una imagen de máscara cerebral en el espacio MNI. Los valores de absorción estandarizados (SUV) de todos los vóxeles intracraneales se sumaron para obtener el SUV de cerebro entero (SUVwhole-cerebro), que se utilizó para reflejar el consumo total de glucosa del cerebro. Se seleccionaron noventa regiones bilaterales de interés (ROI) en el espacio MNI utilizando el Atlas automatizado de etiquetado anatómico (AAL). El cerebelo se utilizó como la región de referencia 1. El Suvmean en una región cerebral específica fue dividida por el Suvmean del cerebelo. Por lo tanto, se calcularon las relaciones SUV (SUVR) de los ROI. Un tercer radiólogo profesional senior es responsable de la liquidación de disputas y la revisión de anotaciones.

6.0 Procedimientos de prueba Los procedimientos de prueba se resumen en los diagramas de flujo como se describe a continuación. El asterisco bajo la línea del curso de tiempo indica el posible punto de tiempo que un sujeto podría inscribirse en la prueba. El procedimiento se realizará en consecuencia.

7.0 Análisis estadístico Esta sección describe la estrategia estadística y los procedimientos para el juicio. Si, después de que el ensayo haya comenzado, los cambios realizados en hipótesis secundarias primarias y/o clave, o los métodos estadísticos relacionados con esas hipótesis, entonces el protocolo se modificará en consecuencia.

7.1 El plan de análisis estadístico Resumen del estudio Resumen del diseño de diseño de un ensayo prospectivo, observacional y pronóstico para validar la precisión de la predicción y la superioridad de rendimiento de un puente en la predicción de la SG para el cáncer colorrectal (CCR) asignación de predicción aproximadamente 100 sujetos recién diagnosticados como CRC que se someten a NCRT con la respuesta a tumores patológicos desconocidos serán reclutados en un grupo colectivo. Todos los sujetos serán evaluados como 'supervivencia predicha' o 'no supervivencia predicha' por cuatro predictores de forma independiente en función de los datos de imagen requeridos 7.2 Hipotesis/Objetivos de estimación e hipótesis del estudio se establecen en la Sección 3.0. 7.3 Análisis Población Todos los sujetos inscritos que reciben evaluación prospectiva de predictores y proporcionan pronóstico se incluirán en esta población.

7.4 Métodos estadísticos para puntos finales de estudio Esta sección describe los métodos estadísticos que abordan los objetivos primarios y secundarios.

El área de puntos finales de precisión primaria en Curve (AUC) AUC se define como la probabilidad de que un ejemplo positivo elegido al azar se clasifique más alto que un ejemplo negativo elegido al azar. Un AUC más alto indica un mejor rendimiento de clasificación de un predictor definido. El AUC se evalúa calculando el área bajo la curva de las características operativas del receptor (ROC) que traza la proporción de casos positivos verdaderos (sensibilidad) contra la proporción de casos falsos positivos (especificidad 1) basado en diversos umbral de probabilidad predictiva. Los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de AUC se generan mediante estrategia de arranque en 1000 tiempos de muestreo.

La sensibilidad de los puntos finales de precisión secundaria se define como la proporción de los casos positivos predichos entre los casos positivos reales totales, también conocidos como la tasa positiva verdadera.

En el estudio, la sensibilidad del puente se evalúa calculando la proporción de los sujetos de "supervivencia predicha" entre los sujetos totales de "supervivencia real". Los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de sensibilidad se generan mediante la estrategia de arranque en 1000 tiempos de muestreo.

La especificidad de la especificidad se define como la proporción de los casos negativos predichos entre los casos negativos reales totales, también conocidos como la tasa negativa verdadera.

En el estudio, la especificidad del puente se evalúa calculando la proporción de los sujetos 'no supervivientes' predichos 'entre los sujetos totales' no supervivientes 'reales'. Los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de especificidad se generan mediante la estrategia de arranque en 1000 tiempos de muestreo.

Valor de predicción positiva El valor de predicción positiva (PPV) se define como la proporción de los casos positivos reales entre los casos positivos predichos totales.

En el estudio, el PPV del puente se evalúa calculando la proporción de los sujetos de 'supervivencia real' entre los sujetos totales de 'supervivencia predicha'. Los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) del PPV se generan mediante estrategia de arranque en 1000 tiempos de muestreo.

Valor de predicción negativa El valor de predicción negativa (VPN) se define como la proporción de los casos negativos reales entre los casos negativos predichos totales.

En el estudio, el VPN del Puente se evalúa calculando la proporción de los sujetos 'no supervivientes' reales entre los sujetos totales 'no supervivientes' predichos '. Los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) del VPN se generan mediante estrategia de arranque en 1000 tiempos de muestreo.

La prueba de finalización comparativa de Delong de Delong es una prueba no paramétrica para comparar AUC de dos o más curvas ROC correlacionadas.

El AUC del puente se comparará con los AUC de otros dos predictores respectivamente mediante la prueba de Delong. Un valor p de dos lados de menos de 0.05 se consideró significativo.

Prueba t de Student La prueba t de Student es una estadística inferencial utilizada para determinar si hay una diferencia significativa entre las medias de dos conjuntos de datos que siguen las distribuciones normales y la varianza de homogeneidad.

El AUC medio del puente se comparará con las AUC media de otros tres predictores respectivamente por la prueba t de Student. Un valor p de dos lados de menos de 0.05 se consideró significativo.

7.5 Métodos estadísticos para las características basales y la demografía La comparabilidad de los dos grupos con una respuesta patológica distinta (supervivencia versus no supervivencia) para cada características basales relevantes se evaluará mediante el uso de tablas y/o gráficos. Se mostrará el número y el porcentaje de sujetos en subgrupos. Las variables demográficas (como la edad y el género) y las características basales (como la etapa clínica) se resumirán mediante estadísticas descriptivas o tablas categóricas. La prueba T del estudiante o la prueba de rango firmado de Wilcoxon se realizarán para comparar variables continuas, mientras que la prueba de χ2 o la prueba exacta de Fisher para variables categóricas.

7.6 Tamaño de la muestra y cálculos de potencia El estudio insecutivamente se inscribirá aproximadamente 213 sujetos. Para AUC (H1), el estudio tiene ~ 85% de potencia para detectar un AUC de 0.80 en puente en alfa = 0.05 (dos lados) con 213 sujetos.

El tamaño de la muestra y los cálculos de potencia se realizaron en el software Pass 15. 8.0 El plan de confidencialidad y intercambio de datos 8.1 La confidencialidad de los datos generados en los ensayos será considerado confidencial por los investigadores, excepto en la medida en que se incluye en una publicación. Durante el juicio, el sujeto se identificará mediante un número de seguimiento único.

8.2 Plan de intercambio de datos Los datos del sujeto (Información de los participantes desidentificadas e imágenes de origen de PET/CT y diapositivas patológicas) y el protocolo de estudio completo estará disponible para la comunidad científica, inmediatamente en la publicación, con la menor cantidad de restricciones posible. Todas las solicitudes deben presentarse a los investigadores para su consideración. Se requerirá un acuerdo de uso de datos antes de la publicación de datos de sujetos y la aprobación de la junta de revisión institucional, según corresponda.

9.0 patrocinadores y colaboradores 9.1 patrocinadores El juicio es patrocinado por el primer hospital afiliado de la Universidad de Zhengzhou.

9.2 Parte/investigador responsable

El protocolo de estudio es completado y revisado por todos los autores. Los investigadores principales son responsables del protocolo de estudio. La información de contacto central es la siguiente:

Prof. Yujie Bai, MD Teléfono: 0371-18801221165 Correo electrónico: baiyujie1010@163.com 9.3 Papel de financiación La financiación del estudio es apoyada por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China bajo la subvención No.81872188, No.81902867, No.82001986 y No.81903152. Los financiadores no tienen ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el informe para su publicación.

9.4 Comité de ética Este estudio es aprobado por el Comité de Ética del primer hospital afiliado de la Universidad de Zhengzhou.