Prognostisk værdi af neurometabolske netværk i CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Indholdsfortegnelse 1.0 Prøvesammendrag 2.0 Trial Design 2.1 Trial Design 2.1 Trial Diagram 3.0 Mål (er) & hypotese (ES) 3.1 Primærmål (er) & hypotese (ES) 3.2 Sekundært mål (er) & hypotese (ES) 4.0 Baggrund & rationale 4.1 Baggrund 4.2 Rationale 4.2.1 Rational for forsøget 4.2.2.2 Begrundelse for slutpunkter 5.0 Metodologi 5.1 Indgangskriterier 5.1.1 Diagnose/betingelse for indrejse i forsøget 5.1.2 Kriterier for inkludering af emner 5.1.3 Kriterier for ekskluderingskriterier 5.1.4 Emnet tilbagetrækning/seponeringskriterier 5.2 Demografi og indsamling af baselineegenskaber 5.3 Imagningsdataindsamling og proces 5.3.1 PET/CT Imaging Collection and Anonymization 5.3.2 PET/CT Imaging Quality Control 5.3.3 PET/CT Imaging Annotation 6.0 TRIAL PROCEDURES 7.0 STATISTICAL ANALYSIS 7.1 Statistical Analysis Plan Summary 7.2 Hypotheses/Estimation 7.3 Analysis Population 7.4 Statistical Methods for Study Endpoints 7.5 Statistical Methods for Baseline Characteristics and Demographics 7.6 Sample Size and Power Calculations 8.0 ONFIDENTIALITY AND DATA SHARING PLAN 8.1 Confidentiality of Data 8.2 Data Sharing Plan 9.0 SPONSORS AND COLLABORATORS 9.1 Sponsorer og samarbejdspartnere 9.2 Ansvarlig part/efterforsker 9.3 Finansieringsrolle 9.4 Etikudvalg

1.0 TRIAL SUMMARY Brief Title: Prognostic Value of Neurometabolic Networks in CRC (PVNM-CRC) Official Title: An Observational Study on the Prognostic Value of Neurometabolic Networks in Colorectal Cance Trial Type: Observational Time Perspective: Prospective Medical Context: Prognostic Study Population: Patients with colorectal cancer Study Procedure: Eligible patients will be prospectively enrolled, and their images of PET/CT Imaging and Kliniske data indsamles og analyseres henholdsvis. Dataene vil blive anvendt på forudsigelsesmodellerne for at evaluere prognose. Undersøgelsesgrupper: Patienter vil blive rekrutteret til en gruppe og vil modtage reaktionsforudsigelse af henholdsvis fire forskellige prediktorer baseret på krævede billeder, som tidligere er blevet konstrueret af efterforskere.

Prøvestørrelse: Cirka 213 patienter vil blive tilmeldt. Anslået varighed: Cirka 12 måneder fra det tidspunkt, der blev tilmeldt det første emne indtil det sidste emne.

Resultatmål: Primære endepunkter: Område under kurve (AUC) sekundære endepunkter: følsomhed, specificitet, positiv forudsigelsesværdi (PPV), negativ forudsigelsesværdi (NPV)

2.0 forsøgsdesign 2.1 forsøgsdesign Dette er en prospektiv, observationsklinisk undersøgelse til validering af kunstig intelligens (AI) -baserede forudsigelsesmodeller til forudsigelse af prognose for kolorektal kræft (CRC). Specifikt er efterforskere beregnet til at verificere forudsigelsesnøjagtigheden af ​​hjerne-tarm-risikoindekset for sygdom i gastrointestinal kræftevaluering (bro), og om den overgår andre konventionelle forudsigelsesmodeller baseret på kliniske data.

Cirka 213 patienter vil være prospektivt tilmeldt fra det første tilknyttede hospital på Zhengzhou University til et potentielt valideringsdatasæt. Alle patienter udfører hele kroppen PET/CT -billeddannelsesdiagnose og patologisk biopsi. Kvalificerede billeder af PET/CT -sekvenser indsamles og uploades til en skyplatform, inden for hvilke regionerne (ROIS) vil blive kommenteret af et professionelt team af radiologer. Billeddataene vil blive anvendt til forskellige forudsigelsesmodeller for at generere forudsigelsesetiketter til enkeltpersoner, som er blinde for både deltagere og læger-charch.

2.2 prøvediagram

3.0 Mål (er) & hypotese (ES) 3.1 Primære mål (er) & hypotese (ES)

(1) Mål 1: Evaluer område under kurve (AUC) af broen ved at forudsige den samlede overlevelse (OS) for CRC -patienter.

Hypotese (H1): Bridge opnår en AUC over 0,80 til at forudsige OS for CRC -patienter.

3.2 Sekundære mål (er) & hypotese (ES)

1. Mål 2: Sammenlign AUC of Bridge med kliniske forudsigelsesmodeller til at forudsige overlevelsesstatus for CRC -patienter. Hypotese (H2): Bridge er bedre end kliniske forudsigelsesmodeller med hensyn til AUC til at forudsige OS for CRC -patienter.
2. Mål 5: Evaluer broens følsomhed ved at forudsige OS for CRC -patienter.
3. Mål 6: Evaluer broens specificitet ved forudsigelse af OS for CRC -patienter.
4. Mål 7: Evaluer den positive forudsigelsesværdi (PPV) af broen ved at forudsige OS for CRC -patienter.
5. Mål 8: Evaluer den negative forudsigelsesværdi (NPV) af broen ved at forudsige OS for CRC -patienter.

4.0 Baggrund & begrundelse 4.1 Baggrundskolorektal kræft (CRC), med årligt stigende forekomst og dødelighed over hele verden, er blevet den anden førende årsag til kræftrelateret død.1,2 Mave -tarmkanalen (GI) omfatter et komplekst økosystem med omfattende interaktioner mellem normale eller neoplastiske epitelceller med immun, neuronale og andre celletyper samt mikroorganismer og metabolitter i tarmen lumen.8 Specifikt spiller det komplicerede forhold mellem GI-kanalen og det centrale nervesystem (CNS), kollektivt kendt som hjerne-tarmaksen, en central rolle i patogenesen af ​​gastrointestinale lidelser og neoplasme.9 For eksempel øgede kronisk stress risikoen for tyktarmskræft ved at aktivere COX-2/PEG2-systemet og fremmede tumorcelleformidling ved ombygning af lymfevaskulatur.10,11 Den tovejskommunikation af hjerne-tarmaksen viser sig generelt at være formidlet af neurotransmittere, inflammatoriske cytokiner, metabolitter eller tarmmikrobiota.12,13 Ikke desto mindre har rampelyset primært skinnet på hjerne-tarm krydstalkekanismer i eksperimentelle cellulære eller dyremodeller, med mindre opmærksomhed rettet mod de strukturelle og funktionelle ændringer på hjernnetværk på patientniveau.

Udviklingen af ​​funktionelle neuroimaging -modaliteter og neurovidenskabsteknologier har muliggjort nøjagtig afgrænsning af CNS -aktiviteter. Specifikt er nuklearmedicinsk billeddannelsesteknologi ved hjælp af 2- [18F] fluor-2-deoxy-D-glucose ([18F] FDG) til at vedtage information om billedbehandling af hele kroppen, Vi har tidligere identificeret den neuronale metaboliske-ventrikulære dyssynkroniseringsakse, der muligvis relaterer til større arytmiske begivenheder ved hjælp af myocardial perfusionsafbildning og hjernen [18F] FDG Positron-emissionstomografi (PET) .15 I betragtning af de potentielle dobbelte interaktioner mellem hjerne-tarmaksen, kan identifikation af specifikke hjerneområder forbundet med CRC-udvikling og progression føre til en bedre forståelse af sygdommens neurobiologiske underbygninger og informere udviklingen af ​​målrettet terapeutiske strategier. Hendens blev denne undersøgelse struktureret til at belyse neuro-metabolismen og dens potentielle mægler i regulering af CRC-tumorigenese og metastiser. Ved at dykke ned i den neurometaboliske tarmakse i CRC kan de resulterende mekanistiske indsigter blive gearet til at identificere diagnostiske og prognostiske biomarkører og til at udvikle nye terapeutiske interventioner for CRC-patienter.

4.2 Begrundelse 4.2.1 Begrundelse for forsøget tidligere har efterforskere konstrueret en bro baseret på retrospektive datasæt. Undersøgelsen udføres for yderligere prospektivt at verificere den kliniske anvendelighed og generaliserbarhed af broen ved at forudsige OS for CRC -patienter. Forudsigelsesydelsen af ​​Bridge vil blive evalueret i et potentielt datasæt og sammenlignet med konventionelle kliniske baserede forudsigelsesmodeller i forsøget, hvilket potentielt kan give vigtige beviser for gennemførligheden og den kliniske værdi af integration af hjernebilleder til kunstig intelligensstøttet GI-kræftmedicin.

4.2.2 Begrundelse for slutpunkter Det primære nøjagtighedsendepunkt i undersøgelsen er AUC, en betydelig indikator for klassificeringsydelse af en binær klassifikator, der er blevet vidt brugt til at evaluere modelpræstation inden for maskinlæring.

5.0 Metodologi 5.1 Indgangskriterier 5.1.1 Diagnose/tilstand til indrejse i forsøgene mand/kvindelige forsøgspersoner med endetarmskræft i mindst 18 år vil blive tilmeldt denne prøve.

5.1.2 Kriterier for inkludering af emner

For at være berettiget til deltagelse i denne retssag skal emnet:

1. Være ≥ 18 år gammel på tilmeldingsdagen.
2. Har patologisk bekræftet som rektal adenocarcinom ved elektronisk koloskopi -biopsi.
3. Er blevet diagnosticeret som kolorektal kræft (CRC) af forbedret PET/CT.
4. Billeder af PET/CT -sekvenser er tilgængelige.
5. Vær villig og i stand til at give skriftlig informeret samtykke til indsamling og anvendelse af klinisk prøve og medicinske data certificeret og godkendt af det lokale etiske udvalg. Krav til informeret samtykke til retssagen frafaldes.

5.1.3 Kriterier for ekskluderingskriterier

Emnet skal udelukkes fra at deltage i retssagen, hvis emnet:

1. Har pladecelle eller udifferentieret rektal karcinom.
2. Har flere primære rektale karcinom, en historie med malignitet eller har en samtidig yderligere malignitet, der er behandling eller kræver aktiv behandling. Undtagelser inkluderer basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende terapi eller in situ cervikal kræft.
3. . Mangel på billeder af PET/CT eller utilstrækkelig kvalitet af PET/CT -billeder til opnåelse af målinger (dvs. bevægelsesartikler).
4. Mangel på patologi.
5. Har haft større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage.

6. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med anvendelse af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

   Udskiftningsterapi (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidudskiftningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

7. Har en diagnose af immundefekt eller modtager kronisk systemisk steroidbehandling (ved dosering over 10 mg daglig prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før behandlingsinitiering.
8. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.

10. Har en historie eller aktuelle bevis for nogen tilstand, laboratorie abnormalitet, psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der kan forvirre resultaterne af retssagen eller forstyrre individets deltagelse i den fulde varighed af retssagen, efter den behandlende efterforskeres opfattelse.

11. Vær gravid eller amning eller forventer at blive gravid eller far børn inden for den forventede varighed af retssagen.

12. Deltag i øjeblikket i en yderligere undersøgelse og modtagelse af studieterapi.

5.1.4 Emnettets tilbagetrækning/seponeringskriterier

Emnet vil blive trukket tilbage fra at deltage i forsøget, hvis der opstår nogen af ​​følgende begivenheder under retssagen:

1. Emnet ophører/trækker undersøgelse under forsøget. 5.2 Grundlæggende informationsindsamling og serienummer Generering Når tilmelding Når de grundlæggende oplysninger inklusive demografi og baseline -kliniske egenskaber for hvert individ vil blive registreret. Et unikt sporingsnummer genereres tilfældigt for hvert emne, der vil blive brugt til at identificere emnet til alle procedurer i forsøget.

5.3 Imagningsdataindsamling og -proces 5.3.1 PET/CT-billeddannelsesopsamling og anonymisering For hvert individ skal den indledende tumorafbildning af PET/CT have været udført inden for 1-2 uger efter tilmeldt. Processen til billeddannelsesopsamling og transmission manipuleres i en ensartet billeddannelsesprotokol af radiologer og teknikere i deltagende institutioner. Hele serien med PET/CT -scanninger skal eksporteres som DICOM -filer og er fuldstændigt anonymiseret med unikt sporingsnummer, før de uploades til den udpegede cloud -platform.

5.3.2 PET/CT Imaging Quality Control -billeder af PET/CT -scanninger, der er erhvervet på steder, vil blive downloadet og gennemgået af en uafhængig radiolog, der er oplevet i PET/CT i det centrale laboratorium for at sikre høj billedkvalitet til analyse. Tilfælde, der er mangel på nogen nødvendig sekvens, vil først blive udelukket. Billeder med utilstrækkelig klarhed, lav opløsning, bevægelsesartikler eller andre foruroligende faktorer, der potentielt kan påvirke billeddannelsesanalyse, vil blive udelukket yderligere.

5.3.3 PET/CT -billeddannelse Annotation Regionerne af interesse (ROI'er) af hjerne inden for de tilstrækkelige sekvenser vil blive manuelt annoteret af ekspertradiologer med mindst 5 års erfaring inden for PET/CT -billeddannelse. Den statistiske parametriske kortlægning (SPM) er det foretrukne værktøj til billeddannelsessegmentering.

Alle cerebrale billeder blev først standardiseret i Montreal Neurological Institute (MNI) -rummet under anvendelse af et 12-parametre affinstransformation og efterfølgende ikke-lineær registrering og resamplet til 2 × 2 × 2 mm3 voxels. Alle normaliserede billeder blev derefter udjævnet under anvendelse af en 8 mm3 fuld bredde-ved-halv-maksimal gaussisk kerne. Derefter blev det intrakranielle væv i de udjævnede billeder ekstraheret under anvendelse af et hjernemaskebillede i MNI -rummet. De standardiserede optagelsesværdier (SUV'er) for alle intrakranielle voxels blev opsummeret for at opnå hele-hjerne-SUV (SUV-hul-hjerne), som blev anvendt til at afspejle det samlede glukoseforbrug i hjernen. Halvfems bilaterale regioner af interesse (ROI'er) blev valgt i MNI -rummet under anvendelse af den automatiserede anatomiske mærkning (AAL) atlas. Cerebellum blev brugt som referencegion 1. Suvmean i en bestemt cerebral region blev delt af Suvmean af cerebellum. Således blev SUV -forholdet (SUVR'er) af ROI'erne beregnet. En tredje senior professionel radiolog er ansvarlig for tvistbilæggelse og annotationsanmeldelse.

6.0 Forsøgsprocedurer Forsøgsprocedurerne opsummeres i flowdiagrammerne som beskrevet nedenfor. Stjernen under tidsforløbslinjen indikerer det mulige tidspunkter, som et emne kan være tilmeldt i retssagen. Proceduren udføres i overensstemmelse hermed.

7.0 Statistisk analyse Dette afsnit skitserer den statistiske strategi og procedurer for forsøget. Hvis der efter forsøget er begyndt, ændringer foretaget til primære og/eller nøgle sekundære hypoteser eller de statistiske metoder, der er relateret til disse hypoteser, ændres protokollen i overensstemmelse hermed.

7.1 Statistisk analyse Plan SAMMENDRAG Undersøgelsesdesignoversigt En potentiel, observationsmæssig, prognostisk undersøgelse for at validere forudsigelsesnøjagtigheden og præstationsoverlegenheden af ​​en bro ved at forudsige OS for kolorektal kræft (CRC) forudsigelsesopgave, der er ca. 100 emner, der nyligt er diagnosticeret som CRC, der gennemgår NCRT med patologisk tumorrespons, ukendt vil konsekvensen rekrutteres til en kollektiv gruppe. Alle forsøgspersoner vil blive evalueret som 'forudsagt overlevelse' eller 'forudsagt ikke-overlevelse' af fire prediktorer uafhængigt baseret på krævede billeddata 7.2 Hypoteser/estimeringsmål og hypoteser om undersøgelsen er angivet i afsnit 3.0. 7.3 Analysepopulation Alle tilmeldte emner, der modtager potentiel evaluering af prediktorer og giver prognose, vil blive inkluderet i denne population.

7.4 Statistiske metoder til undersøgelse af slutpunkter Dette afsnit beskriver de statistiske metoder, der vedrører de primære og sekundære mål.

Primære nøjagtighedsendepunkter Område under kurve (AUC) AUC er defineret som sandsynligheden for, at et tilfældigt valgt positivt eksempel rangeres højere end et tilfældigt valgt negativt eksempel. En højere AUC indikerer en bedre klassificeringsydelse af en bestemt prediktor. AUC evalueres ved at beregne området under kurve for modtagerens driftsegenskaber (ROC), der planlægger andelen af ​​ægte positive tilfælde (følsomhed) mod andelen af ​​falske positive sager (1-specificitet) baseret på forskellige forudsigelige sandsynlighedstærskel. De 95% konfidensintervaller (95% CI) af AUC genereres ved bootstrapping -strategi i 1000 samplingstider.

Sekundære nøjagtighedsendepunkter Følsomhedsfølsomhed defineres som andelen af ​​de forudsagte positive tilfælde blandt de samlede faktiske positive tilfælde, også kendt som den sande positive sats.

I undersøgelsen evalueres følsomheden af ​​broen ved at beregne andelen af ​​de 'forudsagte overlevelsesmænd blandt de samlede' faktiske overlevelsesmænd '. De 95% konfidensintervaller (95% CI) af følsomhed genereres ved bootstrapping -strategi i 1000 samplingstider.

Specificitetsspecificitet defineres som andelen af ​​de forudsagte negative tilfælde blandt de samlede faktiske negative tilfælde, også kendt som den sande negative hastighed.

I undersøgelsen vurderes specificiteten af ​​broen ved at beregne andelen af ​​de 'forudsagte ikke-overlevelsesmænd' personer blandt de samlede 'faktiske ikke-overlevelsesmænd' -materiale. De 95% konfidensintervaller (95% CI) af specificitet genereres ved bootstrapping -strategi i 1000 samplingstider.

Positiv forudsigelsesværdi Positiv forudsigelsesværdi (PPV) defineres som andelen af ​​de faktiske positive tilfælde blandt de samlede forudsagte positive tilfælde.

I undersøgelsen evalueres PPV af broen ved at beregne andelen af ​​de 'faktiske overlevelsesmænd blandt de samlede' forudsagte overlevelsesmænd '. De 95% konfidensintervaller (95% CI) af PPV genereres ved bootstrapping -strategi i 1000 samplingstider.

Negativ forudsigelsesværdi Negativ forudsigelsesværdi (NPV) defineres som andelen af ​​de faktiske negative tilfælde blandt de samlede forudsagte negative tilfælde.

I undersøgelsen evalueres NPV for Bridge ved at beregne andelen af ​​de 'faktiske ikke-overlevelsesmænd' individer blandt de samlede 'forudsagte ikke-overlevelsesmænd'. De 95% konfidensintervaller (95% CI) af NPV genereres ved bootstrapping -strategi i 1000 samplingstider.

Sekundære komparative slutpunkter Delongs test DeLongs test er en ikke -parametrisk test til sammenligning af AUC på to eller flere korrelerede ROC -kurver.

AUC of Bridge vil blive sammenlignet med henholdsvis AUC'erne for andre to prediktorer ved Delongs test. En tosidet P-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant.

Student's t -test Student's t -test er en inferentiel statistik, der bruges til at bestemme, om der er en signifikant forskel mellem midlerne til to datasæt, der følger normale fordelinger og homogenitetsvarians.

Den gennemsnitlige AUC for bro vil blive sammenlignet med de gennemsnitlige AUC'er for henholdsvis andre tre prediktorer ved Students t -test. En tosidet P-værdi på mindre end 0,05 blev betragtet som signifikant.

7.5 Statistiske metoder til baseline-egenskaber og demografi Rigsevnen af ​​de to grupper med tydelig patologisk respons (overlevelse versus ikke-overlevelse) for hver relevant basislinjegenskaber vurderes ved hjælp af tabeller og/eller grafer. Antallet og procentdelen af ​​personer i undergrupper vises. Demografiske variabler (såsom alder og køn) og baselineegenskaber (såsom klinisk fase) opsummeres enten ved beskrivende statistikker eller kategoriske tabeller. Students t-test eller Wilcoxon-underskrevet-rank test udføres for at sammenligne kontinuerlige variabler, mens χ2-test eller Fishers nøjagtige test for kategoriske variabler.

7.6 Prøvestørrelse og effektberegninger Undersøgelsen vil fortløbende tilmelde sig cirka 213 forsøgspersoner. For AUC (H1) har undersøgelsen ~ 85% strøm til at detektere en AUC på 0,80 i broen ved alfa = 0,05 (tosidet) med 213 forsøgspersoner.

Prøvestørrelse og effektberegninger blev udført i softwaren PASS 15. 8.0 Fortrolighed og datadelingsplan 8.1 Fortrolighed af datadata, der er genereret i forsøgene, vil blive betragtet som fortrolige af efterforskerne, undtagen i det omfang det er inkluderet i en publikation. Under forsøget identificeres emnet med unikt sporingsnummer.

8.2 Datadeling Plan Sagdataene (deidentificerede deltagerinformation og oprindelsesbilleder af PET/CT og patologiske lysbilleder) og den fulde studieprotokol vil blive gjort tilgængelige for det videnskabelige samfund, straks ved offentliggørelse, med så få begrænsninger som muligt. Alle anmodninger skal indsendes til efterforskerne til behandling. Der kræves en aftale om brug af dataforbrug inden frigivelsen af ​​emnedata og godkendelse af Institutional Review Board efter behov.

9.0 Sponsorer og samarbejdspartnere 9.1 Sponsorer Forsøget er sponsoreret af det første tilknyttede hospital på Zhengzhou University.

9.2 Ansvarlig part/efterforsker

Undersøgelsesprotokollen er afsluttet og gennemgået af alle forfattere. Hovedundersøgere er ansvarlige for undersøgelsesprotokollen. De centrale kontaktoplysninger er som følger:

Professor Yujie Bai, MD Telefon: 0371-18801221165 E-mail: baiyujie1010@163.com 9.3 Rollen af ​​finansiering Finansieringen af ​​studiet understøttes af National Natural Science Foundation of China under tilskud nr. 81872188, nr. 81902867, nr. 82001986 og No.81903152. Fundererne har ingen rolle i undersøgelsesdesignet, dataindsamling, dataanalyse, datatolkning, skrivning af rapporten eller beslutningen om at indsende rapporten til offentliggørelse.

9.4 Etikudvalg Denne undersøgelse er godkendt af etikudvalget for det første tilknyttede hospital på Zhengzhou University.