Prognostiskt värde på neurometaboliska nätverk i CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Innehållsförteckning 1.0 Test Sammanfattning 2.0 Test Design 2.1 Test Design 2.1 Trial Diagram 3.0 Objektiva (er) & Hypotes (ES) 3.1 Primära mål (er) & Hypotes (ES) 3.2 Sekundära mål (er) & hypotes (ES) 4.0 Bakgrund och rationell 4.1 Bakgrund 4.2 Rationale 4.2.1 Rational för rättegången 4.2.2 Motivering för slutpunkter 5.0 Metod 5.1 Inträdeskriterier 5.1.1 Diagnos/tillstånd för inträde i försöket 5.1.2 Ämnes inkluderingskriterier 5.1.3 Ämnesuteslutningskriterier 5.1.4 Ämne Uttagande/avbrottskriterier 5.2 Demografi och baslinjegenskaper Insamling 5.3 Imaging Data Insamling och process 5.3.1 Pet/CT Imaging Collection and Anonymization 5.3.2 PET/CT Imaging Quality Control 5.3.3 PET/CT Imaging Annotation 6.0 Testprocedurer 7.0 Statistisk analys 7.1 Statistisk analysplan Sammanfattning 7.2 Hypoteser/uppskattning 7.3 Analys Befolkning 7.4 Statistiska metoder för studie Endpoints 7.5 Statistiska metoder för baslinjekarakteristik och demografi 7.6 Provstorlek och kraftberäkningar 8.0 Onfidentiality och data delningsplan 8.1 Konfidentitet av data 8.2 DATA: DAMOGRAFIK 7.6 Svängstorlek och kraftberäkningar 8.0 Onfidentiality och Data Sharing Plan 8.1 Confidentity of Dataity of Data 8.2 Data 8.2 DATA PLANER 1.0 SPELNING ANDER1. Sponsorer och kollaboratörer 9.2 Ansvarig part/utredare 9.3 Finansieringsroll 9.4 Etikkommittén

1.0 Trial Sammanfattning Kort titel: Prognostiskt värde på neurometaboliska nätverk i CRC (PVNM-CRC) Officiell titel: En observationsstudie om det prognostiska värdet av neurometaboliska nätverk i Colorectal Cance Trial Type: Observation Time Perspective: Prospective Medical Context: Prognostic Study Population: Patienter med Colorectal Cancer Studie Procedur Förfarande: Tillberövande Patienter vara Prospectively-anmälan, och deras PET-PET-PETTISKA PETTISKA PETTISKA PERIMIKA PATIENSKAPPIMERING: samlas och analyseras respektive. Uppgifterna kommer att tillämpas på förutsägelsemodellerna för att utvärdera prognosen. Studiegrupper: Patienter kommer att rekryteras i en grupp och kommer att få svarsförutsägelse av fyra distinkta prediktorer baserat på nödvändiga bilder, som tidigare har konstruerats av utredare.

Provstorlek: Cirka 213 patienter kommer att registreras. Uppskattad varaktighet: Cirka 12 månader från det att det första ämnet registrerade sig till det sista ämnet.

Resultatmått: Primära slutpunkter: Area under kurva (AUC) Sekundära slutpunkter: Känslighet, specificitet, positivt förutsägningsvärde (PPV), negativt förutsägelsevärde (NPV)

2.0 Test Design 2.1 Test Design Detta är en prospektiv, observationell klinisk studie för validering av artificiell intelligens (AI) -baserade förutsägelsemodeller för att förutsäga prognos för kolorektal cancer (CRC). Specifikt är utredare avsedda att verifiera förutsägelsens noggrannhet för hjärn-tarmriskindex för sjukdom vid utvärdering av gastrointestinal cancer (bridge), och om det överträffar andra konventionella förutsägelsemodeller baserade på kliniska data.

Cirka 213 patienter kommer att vara prospektivt inskrivna från det första anslutna sjukhuset vid Zhengzhou University till ett blivande valideringsdatasätt. Alla patienter utför diagnos av hela kroppen PET/CT -avbildning och patologisk biopsi. Kvalificerade bilder av PET/CT -sekvenser kommer att samlas in och laddas upp till en molnplattform, inom vilka regionerna med tumör (ROI) kommer att kommenteras av ett professionellt team av radiologer. Bilddata kommer att användas för distinkta förutsägelsemodeller för att generera förutsägelsetiketter för individer, som är blinda för både deltagare och läkare.

2.2 Testdiagram

3.0 Mål & hypotes (ES) 3.1 Primära mål (er) & hypotes (ES)

(1) Mål 1: Utvärdera området under kurva (AUC) av bridge för att förutsäga total överlevnad (OS) för CRC -patienter.

Hypotes (H1): Bridge uppnår en AUC över 0,80 för att förutsäga OS för CRC -patienter.

3.2 Sekundära mål (er) & hypotes (ES)

1. Mål 2: Jämför AUC av bridge med kliniska förutsägelsemodeller för att förutsäga överlevnadsstatus för CRC -patienter. Hypotes (H2): Bridge är överlägsen kliniska förutsägelsemodeller när det gäller AUC när det gäller att förutsäga OS för CRC -patienter.
2. Mål 5: Utvärdera känsligheten hos bron vid förutsägelse av OS för CRC -patienter.
3. Mål 6: Utvärdera broens specificitet vid förutsägelse av OS för CRC -patienter.
4. Mål 7: Utvärdera det positiva förutsägelsevärdet (PPV) för bridge för att förutsäga OS för CRC -patienter.
5. Mål 8: Utvärdera det negativa förutsägelsevärdet (NPV) för bridge för att förutsäga OS för CRC -patienter.

4.0 BAKGRUND & RATIONEL 4.1 Bakgrund Colorectal Cancer (CRC), med årligen ökande förekomst och dödlighet över hela världen, har blivit den näst ledande orsaken till cancerrelaterad död.1,2 Gastrointestinala (GI) -kanalen innefattar ett komplext ekosystem med omfattande interaktioner mellan normala eller neoplastiska epitelceller med immun-, neuronala och andra celltyper, samt mikroorganismer och metaboliter inom tarmlumen.8 Specifikt spelar det intrikata förhållandet mellan GI-kanalen och det centrala nervsystemet (CNS), kollektivt känt som hjärnans tarmsaxel, en viktig roll i patogenesen av gastrointestinala störningar och neoplasma.9 Till exempel ökade kronisk stress risken för koloncancer genom att aktivera COX-2/PEG2-systemet och främjade tumörcellspridning genom ombyggnad av lymfvaskulatur.10,11 Den dubbelriktade kommunikationen från hjärnans tarmsaxel har i allmänhet visat sig förmedlas av neurotransmittorer, inflammatoriska cytokiner, metaboliter eller tarmmikrobiota.12,13 Icke desto mindre har rampljuset skenat främst på hjärnans övergångsmekanismer i experimentella cellulära eller djurmodeller, med mindre uppmärksamhet åt strukturella och funktionella förändringar på hjärnnätverket på patientnivå.

Utvecklingen av funktionella neuroimaging -modaliteter och neurovetenskapstekniker har möjliggjort exakt avgränsning av CNS -aktiviteter. Specifikt är nukleärmedicinavbildningsteknologi som använder 2- [18F] fluoro-2-deoxy-d-glukos ([18F] FDG) för att anta hela kroppsavbildninginformation, den optimala in vivo-metoden för undersökning av regional mänsklig hjärnmetabolism och föreningar med systemiska störningar.14 Vi har tidigare identifierat den neuronala metabolism-ventrikulära dyssynkroniseringsaxeln som kan relatera till stora arytmiska händelser med hjälp av myokardiell perfusion avbildning och hjärnan [18F] FDG positronemissionstomografi (PET) .15 Med tanke på de potentiella dubbla interaktionerna mellan hjärn-tarmsaxeln kan identifiering av specifika hjärnregioner förknippade med CRC-utveckling och progression leda till en bättre förståelse för sjukdomens neurobiologiska underlag och informera utvecklingen av målinriktade terapeutiska strategier. Huvud, denna studie var strukturerad för att belysa neuro-metabolismens roll. Genom att fördjupa sig i den neurometaboliska tarmen i CRC kan den resulterande mekanistiska insikten utnyttjas för att identifiera diagnostiska och prognostiska biomarkörer och för att utveckla nya terapeutiska ingrepp för CRC-patienter.

4.2 Motivering 4.2.1 Motivering För rättegången tidigare har utredarna konstruerat en bro baserad på retrospektiva datasätt. Studien genomförs för att ytterligare prospektivt verifiera den kliniska användbarheten och generaliserbarheten av bridge för att förutsäga OS för CRC -patienter. Förutsägelsens prestanda kommer att utvärderas i ett blivande datasätt och jämförs med konventionella kliniska baserade förutsägelsemodeller i försöket, som potentiellt kan ge viktiga bevis för genomförbarheten och kliniska värdet av integration av hjärnbilder för artificiell intelligensstödd GI-cancermedicin.

4.2.2 Motivering för slutpunkter Den primära noggrannhetsändpunkten i studien är AUC, en betydande indikator på klassificeringsprestanda för en binär klassificerare, som har använts allmänt för att utvärdera modellprestanda inom maskininlärning.

5.0 METODOLOGI 5.1 Inträdeskriterier 5.1.1 Diagnos/tillstånd för inträde i försöket med manliga/kvinnliga personer med rektalcancer i minst 18 års ålder kommer att registreras i denna rättegång.

5.1.2 Ämnesanslutningskriterier

För att vara berättigad till deltagande i denna rättegång måste ämnet:

1. Vara ≥ 18 år på registreringsdagen.
2. Har patologiskt bekräftat som rektal adenokarcinom genom elektronisk koloskopibiopsi.
3. Har diagnostiserats som kolorektal cancer (CRC) av förbättrad PET/CT.
4. Bilder av PET/CT -sekvenser finns tillgängliga.
5. Var villig och kunna tillhandahålla skriftligt informerat samtycke för insamling och tillämpning av kliniska prov och medicinska data som certifieras och godkänts av den lokala etiska kommittén. Kraven för informerat samtycke för rättegången upphävs.

5.1.3 Uteslutningskriterier

Ämnet måste uteslutas från att delta i rättegången om ämnet:

1. Har skivepitel eller odifferentierat rektal karcinom.
2. Har flera primära rektala karcinom, en historia av malignitet, eller har en samtidig ytterligare malignitet som bearbetar eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller livmoderhalscancer på plats.
3. . Brist på bilder av PET/CT, eller otillräcklig kvalitet på PET/CT -bilder för att erhålla mätningar (dvs rörelseföremål).
4. Brist på patologi.
5. Har genomgått en stor kirurgi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar.

6. Ha en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste två åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   Ersättningsterapi (dvs tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjurar eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.

7. Ha en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidterapi (vid dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalent) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före behandlingens initiering.
8. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.

10. Har en historia eller aktuellt bevis på något tillstånd, laboratorieavvikelse, psykiatriska eller missbruksstörningar som kan förvirra resultaten av rättegången eller störa ämnets deltagande under hela rättegången, enligt den behandlande utredarens åsikt.

11. Var gravid eller amning eller förväntar sig att bli gravid eller farbarn inom rättegångens beräknade varaktighet.

12. Delta för närvarande i en ytterligare studie och mottagande av studieterapi.

5.1.4 Ämnesbevis/avbrottskriterier

Ämnet kommer att dras tillbaka från att delta i rättegången om någon av följande händelser inträffar under rättegången:

1. Ämnet avbryter/drar tillbaka studien under rättegången. 5.2 Grundläggande informationsinsamling och generering av serienummer När registreringen när den grundläggande informationen inklusive demografi och kliniska egenskaper för baslinjen för varje ämne kommer att registreras. Ett unikt spårningsnummer genereras slumpmässigt för varje ämne som kommer att användas för att identifiera ämnet för alla procedurer i försöket.

5.3 Insamling av data och process 5.3.1 PET/CT Imaging Collection och anonymisering för varje ämne, initial tumöravbildning av PET/CT borde ha utförts inom 1-2 veckor efter registrerat. Processen för avbildningsuppsamling och överföring manipuleras i ett enhetligt avbildningsprotokoll av radiologer och tekniker i deltagande institutioner. Hela serien av PET/CT -skanningar bör exporteras som DICOM -filer och helt anonymiserade med unikt spårningsnummer innan den laddas upp till den utsedda molnplattformen.

5.3.2 PET/CT Imaging Kvalitetskontroll Bilder av PET/CT -skanningar som förvärvats på platser kommer att laddas ner och granskas av en oberoende radiolog som upplevs i PET/CT i det centrala laboratoriet för att säkerställa hög bildkvalitet för analys. Fallet som är bristen på någon nödvändig sekvens kommer att uteslutas först. Bilder med otillräcklig tydlighet, låg upplösning, rörelseartefakter eller andra störande faktorer som potentiellt kan påverka avbildningsanalys kommer att uteslutas ytterligare.

5.3.3 PET/CT -avbildningsanteckning Regionerna av intresse (ROI) av hjärnan inom de adekvata sekvenserna kommer att manuellt kommenteras av expertradiologer med minst 5 års erfarenhet av PET/CT -avbildning. Den statistiska parametriska kartläggningen (SPM) är det föredragna verktyget för avbildningssegmentering.

Alla cerebrala bilder standardiserades först i Montreal Neurological Institute (MNI) -utrymme med användning av en 12-parametrar affinomvandling och därefter icke-linjär registrering och omsamplades till 2 × 2 × 2 mm3 voxels. Alla normaliserade bilder utjämnades sedan med användning av en 8 mm3 fullbredd-halv-maximum Gaussisk kärna. Därefter extraherades de intrakraniella vävnaderna i de utjämnade bilderna med användning av en hjärnmaskbild i MNI -rymden. De standardiserade upptagningsvärdena (SUV: er) för alla intrakraniella voxels summerades för att erhålla hela hjärn-SUV (SUVWhole-hjärnan), som användes för att återspegla den totala glukosförbrukningen av hjärnan. Nittio bilaterala regioner av intresse (ROI) valdes i MNI -utrymmet med användning av ATALS ATLAS ATATOMISKA ATALING (AAL). Cerebellum användes som referensregion 1. Suvmean i en specifik cerebral region delades av cerebellums Suvmean. Således beräknades SUV -förhållandena (SUVR) för ROI: erna. En tredje äldre professionell radiolog ansvarar för tvistlösning och kommentarer om kommentarer.

6.0 Testförfaranden Försöksförfarandena sammanfattas i flödesdiagrammen som beskrivs nedan. Asterisken under tidskurslinjen indikerar den möjliga tidpunkten som ett ämne kan registreras i rättegången. Förfarandet kommer att utföras i enlighet därmed.

7.0 Statistisk analys Detta avsnitt beskriver den statistiska strategin och förfarandena för rättegången. Om, efter att försöket har börjat, förändringar som gjorts till primära och/eller nyckel sekundära hypoteser, eller de statistiska metoderna relaterade till dessa hypoteser, kommer protokollet att ändras i enlighet därmed.

7.1 Statistisk analys Planöversikt Studie Designöversikt En prospektiv, observativ, prognostisk prövning för att validera förutsägelsens noggrannhet och prestanda överlägsenhet för en bro för att förutsäga operativsystem för kolorektal cancer (CRC) förutsägelseuppdrag ungefär 100 personer som nyligen diagnostiserats som CRC -undergående NCRT med patologiska tumörsvar okända kommer att vara aktiva rekryterade inledda inledningar. Alla försökspersoner kommer att utvärderas som "förutspådd överlevnad" eller "förutsagd icke-överlevande" av fyra prediktorer oberoende baserat på nödvändiga bilddata 7.2 Hypoteser/uppskattningsmål och hypoteser om studien anges i avsnitt 3.0. 7.3 Analyspopulation Alla inskrivna ämnen som får prospektiv utvärdering av prediktorer och tillhandahåller prognos kommer att inkluderas i denna population.

7.4 Statistiska metoder för studie Endpoints Detta avsnitt beskriver de statistiska metoderna som behandlar de primära och sekundära målen.

Primär noggrannhets slutpunkterare under kurva (AUC) AUC definieras som sannolikheten för att ett slumpmässigt vald positivt exempel rankas högre än ett slumpmässigt valt negativt exempel. En högre AUC indikerar en bättre klassificeringsprestanda för en bestämd prediktor. AUC utvärderas genom att beräkna området under kurva för mottagarens driftsegenskaper (ROC) som plottar andelen verkliga positiva fall (känslighet) mot andelen falska positiva fall (1-specificitet) baserat på olika prediktiva sannolikhetströskel. 95% konfidensintervall (95% CI) för AUC genereras av bootstrapping -strategi under 1000 provtagningstider.

Sekundär noggrannhet Sensitivitetskänslighet definieras som andelen av de förutsagda positiva fallen bland de totala faktiska positiva fallen, även känd som den verkliga positiva hastigheten.

I studien utvärderas känsligheten för bron genom att beräkna andelen av de "förutsagda överlevnad" -ämnen mellan de totala "faktiska överlevnads". De 95% konfidensintervallen (95% CI) av känsligheten genereras av bootstrapping -strategi under 1000 provtagningstider.

Specificitetsspecificitet definieras som andelen av de förutsagda negativa fallen bland de totala faktiska negativa fallen, även känd som den verkliga negativa hastigheten.

I studien utvärderas broens specificitet genom att beräkna andelen av de "förutsagda icke-överlevande" ämnena mellan de totala "faktiska icke-överlevande" ämnena. 95% konfidensintervall (95% CI) av specificiteten genereras genom bootstrapping -strategi under 1000 provtagningstider.

Positivt förutsägelsevärde Positivt förutsägelsevärde (PPV) definieras som andelen av de faktiska positiva fallen bland de totala förutsagda positiva fallen.

I studien utvärderas PPV för bron genom att beräkna andelen av de "faktiska överlevnad" -ämnen bland de totala "förutsagda överlevnadsämnen". 95% konfidensintervall (95% CI) för PPV genereras av bootstrapping -strategi under 1000 provtagningstider.

Negativt förutsägelsevärde Negativt förutsägelsevärde (NPV) definieras som andelen av de faktiska negativa fallen bland de totala förutsagda negativa fallen.

I studien utvärderas NPV för bron genom att beräkna andelen av de "faktiska icke-överlevande" ämnena mellan de totala "förutsagda icke-överlevande" ämnena. 95% konfidensintervall (95% CI) för NPV genereras av bootstrapping -strategi under 1000 provtagningstider.

Sekundära jämförande slutpunkter Delongs test Delongs test är ett icke -parametriskt test för att jämföra AUC för två eller flera korrelerade ROC -kurvor.

Bridge AUC kommer att jämföras med AUC: erna från andra två prediktorer respektive genom Delongs test. Ett dubbelsidigt P-värde på mindre än 0,05 ansågs vara signifikant.

Studentens t -test Students t -test är en inferential statistik som används för att avgöra om det finns en signifikant skillnad mellan medel för två datasätt som följer normala fördelningar och homogenitetsvarians.

Den genomsnittliga AUC av bridge kommer att jämföras med de genomsnittliga AUC: erna för andra tre prediktorer respektive genom Student's t -test. Ett dubbelsidigt P-värde på mindre än 0,05 ansågs vara signifikant.

7.5 Statistiska metoder för baslinjeegenskaper och demografi Jämförbarheten mellan de två grupperna med distinkt patologiskt svar (överlevnad kontra icke-överlevande) för varje relevanta baslinjekarakteristika kommer att bedömas med användning av tabeller och/eller grafer. Antalet och procentandelen av ämnen i undergrupper visas. Demografiska variabler (såsom ålder och kön) och baslinjegenskaper (såsom kliniskt stadium) kommer att sammanfattas antingen genom beskrivande statistik eller kategoriska tabeller. Studentens t-test eller Wilcoxon signerat-rank-test kommer att utföras för att jämföra kontinuerliga variabler, medan χ2-test eller Fishers exakta test för kategoriska variabler.

7.6 Provstorlek och effektberäkningar Studien kommer i följd att registrera cirka 213 försökspersoner. För AUC (H1) har studien ~ 85% effekt för att upptäcka en AUC på 0,80 i bron vid alfa = 0,05 (tvåsidig) med 213 personer.

Provstorleken och effektberäkningarna utfördes i programvaran PASS 15. 8.0 Sekretess och datadelningsplan 8.1 Konfidentialitet för datadata som genererats i försöken kommer att betraktas som konfidentiell av utredarna, förutom i den utsträckning den ingår i en publikation. Under rättegången kommer ämnet att identifieras med unikt spårningsnummer.

8.2 Datavdelning Planera ämnesdata (avidentifierad deltagarnas information och ursprungsbilder av PET/CT och patologiska bilder) och hela studieprotokollet kommer att göras tillgängligt för det vetenskapliga samfundet, omedelbart vid publicering, med så få begränsningar som möjligt. Alla förfrågningar ska lämnas till utredarna för övervägande. Ett avtal om dataanvändning kommer att krävas före frisläppandet av ämnesdata och godkännande av institutionell granskning efter behov.

9.0 Sponsorer och kollaboratörer 9.1 Sponsorer Försöket sponsras av det första anslutna sjukhuset vid Zhengzhou University.

9.2 Ansvarig part/utredare

Studieprotokollet avslutas och granskas av alla författare. Huvudutredare ansvarar för studieprotokollet. Den centrala kontaktinformationen är som följande:

Professor Yujie Bai, MD Telefon: 0371-18801221165 E-post: baiyujie1010@163.com 9.3 Roll av finansiering av finansieringen av studier stöds av National Natural Science Foundation of China under Grant No.81872188, No.81902867, No.82001986 och No.81903152. Finansiärerna har ingen roll i studiedesignen, datainsamling, dataanalys, tolkning av datatolkning, skrivning av rapporten eller beslutet att lämna ut rapporten för publicering.

9.4 Etikkommitté Denna studie är godkänd av etikkommittén för det första anslutna sjukhuset vid Zhengzhou University.