Valor prognóstico das redes neurometabólicas em CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

ÍNDER 1.0 Resumo do estudo 2.0 Projeto do estudo 2.1 Projeto do ensaio 2.1 Diagrama de avaliação 3.0 Objetivos (s) e hipóteses (s) 3.1 Objetivos primários e hipóteses (s) 3.2 Objetivos secundários (s) e hipóteses (s) 4.0 Antecedentes e racionamento 4.1 Antecedentes 4.2 Ractione 4.2.1 rationale para os testes 4.2.2 Justificativa para pontos de extremidade 5.0 Metodologia 5.1 Critérios de entrada 5.1.1 Diagnóstico/condição para entrada no estudo 5.1.2 Critérios de inclusão de sujeitos 5.1.3 Critérios de exclusão de sujeitos 5.1.4 Critérios de retirada/descontinuação de assuntos 5.2 Coleta demográfica e de base das características da linha de base 5.3 Coleta e processo de dados de imagem 5.3.1 Coleção e anonimato de imagens PET/CT 5.3.2 Controle de qualidade para imagens PET/CT 5.3.3 PET/CT Imagem Anotação 6.0 Procedimentos do estudo 7.0 Análise estatística 7.1 Plano de análise estatística Resumo 7.2 Hipóteses/estimativas 7.3 Análise População 7.4 Métodos estatísticos para endpoints do estudo 7.5 Métodos estatísticos para o plano de base e sponsens.1 Datafatians 8.2 Dados 8.2 Dados 8.2 Sponsensensensens.1 Datans.1 Dados 8.2 Dados 8.2 Dados 8.2 Sponsens.1 Datas. e colaboradores 9.2 Parte/investigador responsável 9.3 Papel do financiamento 9.4 Comitê de Ética

1.0 TRIAL SUMMARY Brief Title: Prognostic Value of Neurometabolic Networks in CRC (PVNM-CRC) Official Title: An Observational Study on the Prognostic Value of Neurometabolic Networks in Colorectal Cance Trial Type: Observational Time Perspective: Prospective Medical Context: Prognostic Study Population: Patients with colorectal cancer Study Procedure: Eligible patients will be prospectively enrolled, and their images of PET/CT Imaging and clinical data será coletado e analisado, respectivamente. Os dados serão aplicados aos modelos de previsão para avaliar o prognóstico. Grupos de estudo: Os pacientes serão recrutados em um grupo e receberão a previsão de resposta por quatro preditores distintos, respectivamente, com base nas imagens necessárias, que foram construídas anteriormente pelos investigadores.

Tamanho da amostra: aproximadamente 213 pacientes serão incluídos. Duração estimada: aproximadamente 12 meses a partir do momento em que o primeiro assunto se inscreveu até o último assunto.

Medidas de resultado: pontos de extremidade primária: área em pontos de extremidade secundária da curva (AUC): sensibilidade, especificidade, valor de previsão positiva (PPV), valor de previsão negativa (NPV)

2.0 Projeto de ensaios 2.1 Projeto de ensaios Este é um estudo clínico observacional prospectivo para validação de modelos de previsão baseados em inteligência artificial (AI) para prever prognóstico para câncer colorretal (CRC). Especificamente, os pesquisadores destinam-se a verificar a precisão da previsão do índice de risco do intestino cerebral para doenças na avaliação do câncer gastrointestinal (Bridge) e se supera outros modelos de previsão convencionais com base em dados clínicos.

Aproximadamente 213 pacientes serão matriculados prospectivamente do primeiro hospital afiliado da Universidade de Zhengzhou em um conjunto de dados de validação prospectivo. Todos os pacientes realizam diagnóstico de imagem PET/CT do corpo inteiro e biópsia patológica. Imagens qualificadas de sequências PET/CT serão coletadas e enviadas para uma plataforma em nuvem, na qual as regiões do tumor (ROIs) serão anotadas por uma equipe profissional de radiologistas. Os dados de imagens serão empregados para modelos de previsão distintos para gerar rótulos de previsão para indivíduos, que são cegos para participantes e médicos encarregados.

2.2 Diagrama de avaliação

3.0 Objetivos (s) e hipótese (s) 3.1 Objetivo (s) primário (s) e hipótese (s)

(1) Objetivo 1: Avalie a área sob curva (AUC) da ponte na previsão da sobrevida global (OS) para pacientes com CRC.

Hipótese (H1): a ponte atinge uma AUC acima de 0,80 na previsão de SO para pacientes com CRC.

3.2 Objetivos secundários e hipóteses e hipóteses)

1. Objetivo 2: Compare a AUC da ponte com os modelos de previsão clínica na previsão do status de sobrevivência para pacientes com CRC. Hipótese (H2): a ponte é superior aos modelos de previsão clínica em termos de AUC na previsão de SO para pacientes com CRC.
2. Objetivo 5: Avalie a sensibilidade da ponte na previsão de SO para pacientes com CRC.
3. Objetivo 6: Avalie a especificidade da ponte na previsão de SO para pacientes com CRC.
4. Objetivo 7: Avalie o valor de previsão positivo (PPV) da ponte na previsão de SO para pacientes com CRC.
5. Objetivo 8: Avalie o valor de previsão negativo (VPL) da ponte na previsão de SO para pacientes com CRC.

4.0 Antecedentes e justificativa 4.1 Câncer colorretal de fundo (CRC), com incidência e mortalidade crescentes em todo o mundo, tornaram-se a segunda principal causa de morte relacionada ao câncer.1,2 O trato gastrointestinal (GI) compreende um ecossistema complexo com interações extensas entre células epiteliais normais ou neoplásicas com tipos de células imunes, neuronais e outros, bem como microorganismos e metabólitos dentro do lúmen do intestino.8 Especificamente, a intrincada relação entre o trato GI e o sistema nervoso central (SNC), conhecido coletivamente como eixo do intestino cerebral, desempenha um papel fundamental na patogênese de distúrbios gastrointestinais e neoplasia.9 Por exemplo, o estresse crônico aumentou o risco de câncer de cólon através da ativação do sistema COX-2/PEG2 e promoveu a disseminação de células tumorais remodelando a vasculatura da linfa.10,11 As comunicações bidirecionais do eixo do intestino cerebral geralmente são mediadas por neurotransmissores, citocinas inflamatórias, metabólitos ou microbiota intestinal.12,13 No entanto, os holofotes brilhavam principalmente nos mecanismos de interface do intestino cerebral em modelos celulares ou animais experimentais, com menos atenção às alterações estruturais e funcionais nas redes cerebrais no nível do paciente.

A evolução das modalidades funcionais de neuroimagem e tecnologias de neurociência permitiu o delineamento preciso das atividades do SNC. Especificamente, a tecnologia de imagem de medicina nuclear usando 2- [18F] fluoro-2-deoxi-d-glicose ([18F] FDG) para adotar informações de imagem em corpo inteiro, é o método ideal in vivo para a investigação do metabolismo do cérebro humano regional e associações com distúrbios sistêmicos.14 Anteriormente, identificamos o eixo neuronal metabólico-ventricular-ventricular, que pode se relacionar com os principais eventos arritmicos usando imagens de perfusão miocárdica e o cérebro [18F] FDG Positron Tomografia (PET) .15 Dadas as potenciais interações duplas do eixo do intestino cerebral, a identificação de regiões cerebrais específicas associadas ao desenvolvimento e progressão da CRC pode levar a uma melhor compreensão dos fundamentos neurobiológicos da doença e informar o desenvolvimento de estratégias terapêuticas direcionadas. Ao se aprofundar no eixo neurometabólico do intestino na CRC, os insights mecanicistas resultantes podem ser aproveitados para identificar biomarcadores diagnósticos e prognósticos e desenvolver novas intervenções terapêuticas para pacientes com CRC.

4.2 Justificativa 4.2.1 Justificativa para o estudo anteriormente, os investigadores construíram uma ponte com base em conjuntos de dados retrospectivos. O estudo é realizado para verificar prospectivamente a aplicabilidade clínica e a generalização da ponte na previsão de SO para pacientes com CRC. O desempenho da previsão da ponte será avaliado em um conjunto de dados prospectivos e comparado aos modelos convencionais de previsão clínica no estudo, que podem potencialmente fornecer evidências importantes para a viabilidade e o valor clínico da integração de imagens cerebrais para medicina de câncer GI de inteligência artificial.

4.2.2 Justificativa para os financiários O objetivo principal da precisão do estudo é a AUC, um indicador significativo do desempenho de classificação de um classificador binário, que tem sido amplamente utilizado para avaliar o desempenho do modelo no campo do aprendizado de máquina.

5.0 Metodologia 5.1 Critérios de entrada 5.1.1 O diagnóstico/condição para entrada em indivíduos do sexo masculino/feminino com câncer retal de pelo menos 18 anos de idade será inscrito neste estudo.

5.1.2 Critérios de inclusão de sujeitos

Para ser elegível para a participação neste julgamento, o sujeito deve:

1. Ter ≥ 18 anos de idade no dia da matrícula.
2. Confirmaram patologicamente como adenocarcinoma retal por biópsia eletrônica de colonoscopia.
3. Foram diagnosticados como câncer colorretal (CRC) por PET/CT aprimorado.
4. Imagens de sequências PET/CT estão disponíveis.
5. Esteja disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito para coleta e aplicação de amostra clínica e dados médicos certificados e aprovados pelo Comitê de Ética Local. Os requisitos de consentimento informado para o julgamento são dispensados.

5.1.3 Critérios de exclusão de sujeitos

O sujeito deve ser excluído da participação no julgamento se o sujeito:

1. Possui células escamosas ou carcinoma retal indiferenciado.
2. Possui múltiplos carcinoma retal primário, uma história de malignidade ou possui uma malignidade adicional concomitante que está processando ou requer tratamento ativo. Exceções incluem carcinoma celular basal da pele, carcinoma espinocelular da pele que passou por terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
3. . Falta de imagens de PET/CT, ou qualidade insuficiente de imagens PET/CT para obter medições (ou seja, artefatos de movimento).
4. Falta de patologia.
5. Tiveram grande cirurgia ou lesão traumática significativa em 28 dias.

6. Ter uma doença auto -imune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com o uso de agentes modificadores de doenças, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores).

   A terapia de reposição (isto é, tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteróides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

7. Ter um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia sistêmica crônica de esteróides (na dosagem superior a 10 mg diariamente do equivalente a prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do início do tratamento.
8. Ter uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.

10. Tenha um histórico ou evidência atual de qualquer condição, anormalidade laboratorial, distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam confundir os resultados do estudo ou interferir na participação do sujeito durante toda a duração do julgamento, na opinião do investigador de tratamento.

11. Fique grávida ou amamentando ou esperando conceber ou filhos fadrantes dentro da duração projetada do julgamento.

12. Atualmente, participando de um teste adicional e recebendo terapia de estudo.

5.1.4 Critérios de retirada/descontinuação de sujeitos

O sujeito será retirado da participação no julgamento se ocorrer algum dos seguintes eventos durante o julgamento:

1. O sujeito interrompe o estudo durante o estudo. 5.2 Coleta de informações básicas e geração de números de série Depois da inscrição, serão registradas as informações básicas, incluindo dados demográficos e características clínicas da linha de base de cada sujeito. Um número de rastreamento exclusivo será gerado aleatoriamente para cada sujeito que será usado para identificar o sujeito para todos os procedimentos do estudo.

5.3 Coleta e Processo de Dados de Imagem 5.3.1 Coleção de imagens PET/CT e anonimização Para cada sujeito, a imagem inicial do tumor por PET/CT deve ter sido realizada dentro de 1-2 semanas após a inscrição. O processo de coleta e transmissão de imagens é manipulado em um protocolo uniforme de imagem por radiologistas e técnicos nas instituições participantes. Toda a série de varreduras PET/CT deve ser exportada como arquivos DICOM e completamente anonimizada com número de rastreamento exclusivo antes de ser enviado para a plataforma em nuvem designada.

5.3.2 As imagens de controle de qualidade de imagem PET/CT das varreduras PET/CT adquiridas em sites serão baixadas e revisadas por um radiologista independente experiente em PET/CT no laboratório central para garantir alta qualidade de imagem para análise. Caso que é a falta de qualquer sequência necessária, será primeiramente descartada. Imagens com clareza insuficiente, baixa resolução, artefatos de movimento ou outros fatores perturbadores que podem afetar potencialmente a análise de imagem serão mais excluídos.

5.3.3 Anotação de imagem PET/CT As regiões de interesse (ROIs) do cérebro dentro das sequências adequadas serão anotadas manualmente por radiologistas especialistas com pelo menos 5 anos de experiência em imagens de PET/CT. O mapeamento paramétrico estatístico (SPM) é a ferramenta preferida para segmentação de imagem.

Todas as imagens cerebrais foram padronizadas primeiro no espaço do Instituto Neurológico de Montreal (MNI) usando uma transformação afim de 12 parâmetros e subsequentemente registro não linear e reamostrado em voxels 2 × 2 × 2 mm3. Todas as imagens normalizadas foram então suavizadas usando um kernel gaussiano de 8 mm3 de largura integral na metade maximum. Posteriormente, os tecidos intracranianos nas imagens suavizados foram extraídos usando uma imagem de máscara cerebral no espaço MNI. Os valores de captação padronizados (SUVs) de todos os voxels intracranianos foram somados para obter o SUV do cérebro inteiro (SUVWHOLOLE-BRANE), que foi usado para refletir o consumo total de glicose do cérebro. As noventa regiões bilaterais de interesse (ROIs) foram selecionadas no espaço MNI usando o atlas de marcação anatômica automatizada (AAL). O cerebelo foi usado como a região de referência 1. O Suvmean, em uma região cerebral específico, foi dividido pelo Suvmean do cerebelo. Assim, foram calculadas as razões SUV (SUVRs) dos ROIs. Um terceiro radiologista profissional sênior é responsável pela liquidação de controvérsias e revisão da anotação.

6.0 Procedimentos de teste Os procedimentos de teste estão resumidos nos fluxogramas, conforme descrito abaixo. O asterisco na linha do curso do tempo indica o possível ponto de tempo que um sujeito pode estar inscrito no estudo. O procedimento será realizado de acordo.

7.0 Análise estatística Esta seção descreve a estratégia e procedimentos estatísticos para o estudo. Se, após o início do estudo, as alterações feitas nas hipóteses secundárias primárias e/ou importantes ou os métodos estatísticos relacionados a essas hipóteses, o protocolo será alterado de acordo.

7.1 Plano de Análise Estatística Resumo Estudo Projeto Visão geral Um estudo prospectivo, observacional e prognóstico para validar a precisão da previsão e a superioridade do desempenho de uma ponte na previsão da atribuição de previsão do câncer colorretal (CRC), aproximadamente 100 indivíduos diagnosticados recém -diagnosticados como CRC submetidos a uma resposta patológica do tumor patológica. Todos os indivíduos serão avaliados como 'sobrevivência prevista' ou 'não previsto não sobrevivência' por quatro preditores independentemente com base nos dados necessários dos dados da imagem 7.2 Hipóteses/objetivos de estimativa e as hipóteses do estudo estão declaradas na seção 3.0. 7.3 Análise População Todos os indivíduos inscritos que recebem avaliação prospectiva de preditores e fornecem prognóstico serão incluídos nessa população.

7.4 Métodos estatísticos para pontos de extremidade do estudo Esta seção descreve os métodos estatísticos que abordam os objetivos primários e secundários.

A área de endpoints da precisão primária sob curva (AUC) AUC é definida como a probabilidade de que um exemplo positivo escolhido aleatoriamente seja classificado mais alto do que um exemplo negativo escolhido aleatoriamente. Uma AUC mais alta indica um melhor desempenho de classificação de um preditor definitivo. A AUC é avaliada calculando a área sob curva de características operacionais do receptor (ROC), que plota a proporção de casos positivos verdadeiros (sensibilidade) contra a proporção de casos falsos positivos (1 especificidade) com base em vários limiar de probabilidade preditiva. Os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) da AUC são gerados pela estratégia de inicialização em 1000 tempos de amostragem.

A sensibilidade à sensibilidade à sensibilidade à sensibilidade à precisão da precisão secundária é definida como a proporção dos casos positivos previstos entre os casos positivos reais totais, também conhecidos como taxa positiva verdadeira.

No estudo, a sensibilidade da ponte é avaliada calculando a proporção dos indivíduos de 'sobrevivência prevista' entre os indivíduos totais de 'sobrevivência real'. Os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) da sensibilidade são gerados pela estratégia de inicialização em 1000 tempos de amostragem.

A especificidade da especificidade é definida como a proporção dos casos negativos previstos entre os casos negativos reais totais, também conhecidos como taxa negativa verdadeira.

No estudo, a especificidade da ponte é avaliada calculando a proporção dos indivíduos 'não sobrevivência' previstos entre os indivíduos totais de 'não sobrevivência'. Os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) da especificidade são gerados pela estratégia de inicialização em 1000 tempos de amostragem.

Valor de previsão positivo O valor de previsão positivo (PPV) é definido como a proporção dos casos positivos reais entre os casos positivos previstos totais.

No estudo, o PPV da ponte é avaliado calculando a proporção dos indivíduos de "sobrevivência real" entre os indivíduos totais de "sobrevivência prevista". Os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) do PPV são gerados pela estratégia de inicialização em 1000 tempos de amostragem.

Valor negativo de previsão O valor de previsão negativo (VPL) é definido como a proporção dos casos negativos reais entre os casos negativos totais previstos.

No estudo, o VPL da ponte é avaliado calculando a proporção dos indivíduos "não sobrevivência" entre os indivíduos totais de "não sobrevivência" previstos. Os intervalos de confiança de 95% (IC 95%) do NPV são gerados pela estratégia de inicialização em 1000 tempos de amostragem.

O teste de terminais comparativos secundários de DeLong, o teste de DeLong, é um teste não paramétrico para comparar a AUC de duas ou mais curvas ROC correlacionadas.

A AUC de ponte será comparada aos AUCs de outros dois preditores, respectivamente, pelo teste de DeLong. Um valor p de dois lados inferior a 0,05 foi considerado significativo.

O teste t do Teste T de Student é uma estatística inferencial usada para determinar se há uma diferença significativa entre as médias de dois conjuntos de dados que seguem distribuições normais e variação de homogeneidade.

A AUC média da ponte será comparada à média de AUCs de outros três preditores, respectivamente, pelo teste t de Student. Um valor p de dois lados inferior a 0,05 foi considerado significativo.

7.5 Métodos estatísticos para características e dados demográficos da linha de base A comparabilidade dos dois grupos com resposta patológica distinta (sobrevivência versus não sobrevivência) para cada característica de linha de base relevante será avaliada pelo uso de tabelas e/ou gráficos. O número e a porcentagem de sujeitos nos subgrupos serão exibidos. As variáveis ​​demográficas (como idade e sexo) e características basais (como estágio clínico) serão resumidas por estatísticas descritivas ou tabelas categóricas. O teste t de Student ou o teste de rank assinado de Wilcoxon será realizado para comparar variáveis ​​contínuas, enquanto o teste χ2 ou o teste exato de Fisher para variáveis ​​categóricas.

7.6 Tamanho da amostra e cálculos de energia O estudo registrará consecutivamente aproximadamente 213 indivíduos. Para a AUC (H1), o estudo tem ~ 85% de energia para detectar uma AUC de 0,80 em ponte em alfa = 0,05 (bilateral) com 213 indivíduos.

O tamanho da amostra e os cálculos de energia foram realizados no Software Pass 15. 8.0 Plano de Confidencialidade e Compartilhamento de Dados 8.1 Confidencialidade dos dados gerados nos ensaios serão considerados confidenciais pelos investigadores, exceto na medida em que estejam incluídos em uma publicação. Durante o julgamento, o sujeito será identificado por número de rastreamento exclusivo.

8.2 Planeje de compartilhamento de dados os dados do assunto (informações desidentificadas para os participantes e imagens de origem dos slides PET/CT e patológicos) e o protocolo de estudo completo será disponibilizado à comunidade científica, imediatamente na publicação, com o menor número possível de restrições. Todos os pedidos devem ser enviados aos investigadores para consideração. Um contrato de uso de dados será necessário antes da liberação dos dados do assunto e da aprovação do conselho de revisão institucional, conforme apropriado.

9.0 Patrocinadores e colaboradores 9.1 Patrocinadores O julgamento é patrocinado pelo primeiro hospital afiliado da Universidade de Zhengzhou.

9.2 Parte/investigador responsável

O protocolo do estudo é concluído e revisado por todos os autores. Os principais pesquisadores são responsáveis ​​pelo protocolo do estudo. As informações centrais de contato são as seguintes:

Yujie Bai, MD Telefone: 0371-18801221165 E-mail: Baiyujie1010@163.com 9.3 Papel do financiamento O financiamento do estudo é apoiado pela National Natural Science Foundation of China sob a concessão No.81872188, No.81902867, No.82001986 e nº81903152. Os financiadores não têm papel no desenho do estudo, coleta de dados, análise de dados, interpretação de dados, redação do relatório ou decisão de enviar o relatório para publicação.

9.4 Comitê de Ética Este estudo é aprovado pelo Comitê de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Zhengzhou.