Prognostisk verdi av nevrometabolske nettverk i CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Innholdsfortegnelse 1.0 Forsøkssammendrag 2.0 Trial Design 2.1 Trial Design 2.1 Trial Diagram 3.0 Mål (er) & Hypotese (ES) 3.1 Primærmål (er) og hypotese (ES) 3.2 Sekundærmål (er) og hypotese (ES) 4.0 Bakgrunn og begrunnelse 4.1 Bakgrunn 4.2 Begrunnelse 4.2 Rasjonal for testet 4.2.2.2 Begrunnelse for sluttpunkter 5.0 Metodikk 5.1 Inngangskriterier 5.1.1 Diagnose/tilstand for innreise i forsøket 5.1.2 Kriterier for inkludering av emner 5.1.3 Emnet eksklusjonskriterier 5.1.4 Emnet tilbaketrekning/avviklingskriterier 5.2 Demografi og baseline -karakteristikk Samling 5.3 Imaging Datainnsamling og prosess 5.3.1 PET/CT Imaging Collection and Anonymization 5.3.2 PET/CT Imaging Quality Control 5.3.3 PET/CT Imaging Annotation 6.0 prøveprosedyrer 7.0 Statistisk analyse 7.1 Statistisk analyse Plan Sammendrag 7.2 Hypoteser/estimering 7.3 Analyse Populasjon 7.4 Statistiske metoder for studie Endpoints 7.5 Statistiske metoder for plan 9.0 -karakteristikk og Demografi 7.6 Prøvestørrelse og kraftberegninger 8.0 Onfidentialitet og data delingsplan 8.1 Rekksrekksrekvisiale PROTIALITIALE 8.0 Onfidentialitet og data deling av data Ristiditet 8.0 9.1 Sponsorer og samarbeidspartnere 9.2 Ansvarlig parti/etterforsker 9.3 Finansieringsrollen 9.4 Etikkutvalg

1.0 SAMMENDRAG BORTT Tittel: Prognostisk verdi av neurometabolske nettverk i CRC (PVNM-CRC) Offisiell tittel: En observasjonsstudie om den prognostiske verdien av neurometabolske nettverk i kolorektal Cance Trial Type: Data vil bli samlet inn og analysert henholdsvis. Dataene vil bli brukt på prediksjonsmodellene for å evaluere prognose. Studiegrupper: Pasienter vil bli rekruttert til en gruppe, og vil motta responsprediksjon av fire distinkte prediktorer henholdsvis basert på nødvendige bilder, som tidligere har blitt konstruert av etterforskere.

Prøvestørrelse: Omtrent 213 pasienter vil bli registrert. Estimert varighet: Omtrent 12 måneder fra det første emnet registrerte seg til forrige emne.

Resultatmål: Primære endepunkter: Område under kurve (AUC) Sekundære endepunkter: følsomhet, spesifisitet, positiv prediksjonsverdi (PPV), negativ prediksjonsverdi (NPV)

2.0 Forsøksdesign 2.1 Forsøksdesign Dette er en prospektiv, observasjonell klinisk studie for validering av kunstig intelligens (AI) -baserte prediksjonsmodeller for å forutsi prognose for tykktarmskreft (CRC). Spesifikt er etterforskere ment å bekrefte prediksjonens nøyaktighet av hjerne-tarm-risikoindeksen for sykdom i evaluering av gastrointestinal kreft (Bridge), og om den overgår andre konvensjonelle prediksjonsmodeller basert på kliniske data.

Omtrent 213 pasienter vil være prospektivt påmeldt fra det første tilknyttede sykehuset ved Zhengzhou University til et prospektivt valideringsdatasett. Alle pasienter utfører PET/CT -diagnose av hele kroppen/CT og patologisk biopsi. Kvalifiserte bilder av PET/CT -sekvenser vil bli samlet og lastet opp til en skyplattform, hvor regionene med tumor (ROI) vil bli kommentert av et profesjonelt team av radiologer. Bildedataene vil bli brukt til distinkte prediksjonsmodeller for å generere prediksjonsetiketter for enkeltpersoner, som er blinde for både deltakere og leger.

2.2 Prøvediagram

3.0 Mål (er) og hypotese (ES) 3.1 Primærmål (er) og hypotese (ES)

(1) Mål 1: Evaluer område under kurve (AUC) av bro i forutsi total overlevelse (OS) for CRC -pasienter.

Hypotese (H1): Bridge oppnår en AUC over 0,80 i å forutsi OS for CRC -pasienter.

3.2 Sekundærmål (er) og hypotese (ES)

1. Mål 2: Sammenlign AUC of Bridge med kliniske prediksjonsmodeller for å forutsi overlevelsesstatus for CRC -pasienter. Hypotese (H2): Bridge er overordnet kliniske prediksjonsmodeller når det gjelder AUC for å forutsi OS for CRC -pasienter.
2. Mål 5: Evaluer broens følsomhet ved å forutsi OS for CRC -pasienter.
3. Mål 6: Evaluer broens spesifisitet i å forutsi OS for CRC -pasienter.
4. Mål 7: Evaluer den positive prediksjonsverdien (PPV) av broen for å forutsi OS for CRC -pasienter.
5. Mål 8: Evaluer den negative prediksjonsverdien (NPV) av broen for å forutsi OS for CRC -pasienter.

4.0 Bakgrunn og begrunnelse 4.1 Bakgrunn Kolorektal kreft (CRC), med årlig økende forekomst og dødelighet over hele verden, har blitt den nest ledende årsaken til kreftrelatert død.1,2 Gastrointestinale (GI) kanalen omfatter et komplekst økosystem med omfattende interaksjoner mellom normale eller neoplastiske epitelceller med immun-, neuronale og andre celletyper, så vel som mikroorganismer og metabolitter i tarmlumen.8 Spesifikt spiller det intrikate forholdet mellom GI-kanalen og sentralnervesystemet (CNS), samlet kjent som hjerne-tarmaksen, en sentral rolle i patogenesen av gastrointestinale lidelser og neoplasmer.9 For eksempel økte kronisk stress risikoen for tykktarmskreft via aktivering av COX-2/PEG2-systemet og fremmet tumorcellens formidling ved ombygging av lymfevaskulatur.10,11 Den toveis kommunikasjonen til hjerne-tarmaksen er generelt funnet å være formidlet av nevrotransmittere, inflammatoriske cytokiner, metabolitter eller tarmmikrobiota.12,13 Ikke desto mindre har søkelyset lyst først og fremst på hjerne-tarm-krysningsmekanismene i eksperimentelle cellulære eller dyremodeller, med mindre oppmerksomhet rettet mot de strukturelle og funksjonelle endringene på hjernenettverkene på pasientnivå.

Utviklingen av funksjonelle nevroimaging -modaliteter og nevrovitenskapsteknologier har muliggjort nøyaktig avgrensning av CNS -aktiviteter. Spesifikt er nukleærmedisinsk avbildningsteknologi ved bruk av 2- [18F] fluoro-2-deoksy-D-glukose ([18F] FDG) for å ta i bruk informasjon om hele kroppen, den optimale in vivo-metoden for utredning av regional human hjerne metabolisme og assosiasjoner med systemiske lidelser.14 Vi har tidligere identifisert den neuronale metabolske ventrikulære dyssynkroniseringsaksen som kan relatert til store arytmiske hendelser ved bruk av myokardial perfusjonsavbildning og hjernen [18F] FDG positron emisjonstomografi (PET) .15 Gitt de potensielle doble interaksjonene mellom hjerne-tarmaksen, kan identifisering av spesifikke hjerneområder assosiert med CRC-utvikling og progresjon føre til en bedre forståelse av sykdommens nevrobiologiske underlag og informere utviklingen av målrettet terapeutiske strategier. Ved å gå inn i neurometabolsk-tarmaksen i CRC, kan den resulterende mekanistiske innsikten bli utnyttet til å identifisere diagnostiske og prognostiske biomarkører og for å utvikle nye terapeutiske intervensjoner for CRC-pasienter.

4.2 Begrunnelse 4.2.1 Begrunnelse for rettssaken Tidligere har etterforskerne konstruert en bro basert på retrospektive datasett. Studien er utført for å ytterligere prospektivt verifisere den kliniske anvendeligheten og generaliserbarheten av broen i å forutsi OS for CRC -pasienter. Prediksjonens ytelse av bro vil bli evaluert i et prospektivt datasett, og sammenlignet med konvensjonelle klinisk-baserte prediksjonsmodeller i studien, som potensielt kan gi viktige bevis for gjennomførbarheten og klinisk verdi av integrering av hjernebilder for kunstig intelligens-Aided GI-kreftmedisin.

4.2.2 Begrunnelse for endepunkter Det primære nøyaktighetens endepunkt i studien er AUC, en betydelig indikator på klassifiseringsytelsen til en binær klassifiserer, som har blitt mye brukt til å evaluere modellytelse innen maskinlæring.

5.0 Metodikk 5.1 Inngangskriterier 5.1.1 Diagnose/tilstand for inntreden i forsøket mann/kvinnelige personer med endetarmskreft i minst 18 år vil bli registrert i denne studien.

5.1.2 Kriterier for inkludering av emner

For å være kvalifisert for deltakelse i denne rettssaken, må emnet:

1. Være ≥ 18 år på påmeldingsdagen.
2. Har patologisk bekreftet som rektal adenokarsinom ved elektronisk koloskopibiopsi.
3. Har blitt diagnostisert som tykktarmskreft (CRC) av forbedret PET/CT.
4. Bilder av PET/CT -sekvenser er tilgjengelige.
5. Vær villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for innsamling og anvendelse av klinisk prøve og medisinske data sertifisert og godkjent av lokal etikkomite. Krav til informert samtykke for rettssaken fravikes.

5.1.3 Emne eksklusjonskriterier

Emnet må utelukkes fra å delta i rettsaken hvis emnet:

1. Har plateepitel eller udifferensiert rektal karsinom.
2. Har flere primært rektalt karsinom, en historie med malignitet, eller har en samtidig ytterligere malignitet som behandler eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ terapi eller livmorhalskreft i stedet.
3. . Mangel på bilder av PET/CT, eller utilstrekkelig kvalitet på PET/CT -bilder for å oppnå målinger (dvs. bevegelsesgjenstander).
4. Mangel på patologi.
5. Har hatt større operasjoner eller betydelig traumatisk skade i løpet av 28 dager.

6. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. ved bruk av sykdomsmodifiseringsmidler, kortikosteroider eller immunsuppressive medisiner).

   Erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for adrenal eller hypofysesinsuffisiens) anses ikke som en form for systemisk behandling.

7. Ha en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dosering over 10 mg daglig av prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før behandlingsinitiering.
8. Ha en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.

10. Ha en historie eller gjeldende bevis på enhver tilstand, laboratorieavvik, psykiatriske eller rusmisbruksforstyrrelser som kan forvirre resultatene av rettssaken eller forstyrre motivets deltakelse for full varighet av rettssaken, etter den behandlende etterforskerens mening.

11. Vær gravid eller amming eller forventer å bli gravid eller far barn innenfor den anslåtte varigheten av forsøket.

12. Delta for tiden i en ekstra prøve og motta studieterapi.

5.1.4 Emnet tilbaketrekning/seponeringskriterier

Emnet vil bli trukket tilbake fra å delta i rettsaken hvis noen av følgende hendelser oppstår under rettsaken:

1. Emnet avvikler/tilbaketrekker studien under forsøket. 5.2 Grunnleggende informasjonsinnsamling og generering av serienummer En gang påmelding, vil den grunnleggende informasjonen inkludert demografi og grunnleggende kliniske egenskaper for hvert individ bli registrert. Et unikt sporingsnummer vil bli generert tilfeldig for hvert fag som vil bli brukt til å identifisere emnet for alle prosedyrer i forsøket.

5.3 Imaging datainnsamling og prosess 5.3.1 PET/CT Imaging Collection og anonymisering For hvert emne skal innledende tumoravbildning med PET/CT ha blitt utført innen 1-2 uker etter påmeldt. Prosessen for avbildningsinnsamling og overføring manipuleres i en enhetlig avbildningsprotokoll av radiologer og teknikere i deltakende institusjoner. Hele serien med PET/CT -skanninger skal eksporteres som DICOM -filer og fullstendig anonymiseres med unikt sporingsnummer før du lastes opp til den utpekte skyplattformen.

5.3.2 PET/CT Imaging kvalitetskontrollbilder av PET/CT -skanninger anskaffet på nettsteder vil bli lastet ned og gjennomgått av en uavhengig radiolog som er erfaren i PET/CT i det sentrale laboratoriet for å sikre høy bildekvalitet for analyse. Sak som mangler noen nødvendig sekvens vil først bli utelukket. Bilder med utilstrekkelig klarhet, lav oppløsning, bevegelsesgjenstander eller andre urovekkende faktorer som potensielt kan påvirke avbildningsanalysen vil bli ytterligere ekskludert.

5.3.3 PET/CT -avbildning Annotasjon Regionene av interesse (ROIs) av hjernen innenfor de tilstrekkelige sekvensene vil bli manuelt merket av ekspertradiologer med minst 5 års erfaring innen PET/CT -avbildning. Den statistiske parametriske kartleggingen (SPM) er det foretrukne verktøyet for avbildningssegmentering.

Alle cerebrale bilder ble først standardisert inn i Montreal Neurological Institute (MNI) -rommet ved bruk av en 12-parametere affinetransformasjon og deretter ikke-lineær registrering og resamples til 2 × 2 × 2 mm3 voxels. Alle normaliserte bilder ble deretter glattet ved bruk av en 8 mm3 full bredde-til-halv-maksimal Gaussisk kjerne. Deretter ble det intrakranielle vevet i de glatte bildene trukket ut ved bruk av et hjernemaskebilde i MNI -rommet. De standardiserte opptaksverdiene (SUV-er) for alle intrakranielle voxels ble summert for å oppnå hel-hjerne-SUV (SUVWhole-hjerne), som ble brukt til å gjenspeile det totale glukoseforbruket i hjernen. Nitti bilaterale regioner av interesse (ROI) ble valgt i MNI -rommet ved bruk av den automatiserte anatomiske merking (AAL) Atlas. Lillehjernen ble brukt som referanseområde 1. Suvmeanen i en spesifikk cerebral region ble delt av suvmeanen til lillehjernen. Således ble SUV -forholdene (SUVR) til ROI -ene beregnet. En tredje senior profesjonell radiolog er ansvarlig for tvisteløsning og merknadsgjennomgang.

6.0 Forsøksprosedyrer Forsøksprosedyrene er oppsummert i flytskjemaene som beskrevet nedenfor. Stjernen under tidskurslinjen indikerer at det mulige tidspunktet et emne kan bli registrert i rettsaken. Prosedyren vil bli utført deretter.

7.0 Statistisk analyse Denne delen skisserer den statistiske strategien og prosedyrene for forsøket. Hvis, etter at studien har begynt, endringer i primære og/eller viktige sekundære hypoteser, eller de statistiske metodene relatert til disse hypotesene, vil protokollen bli endret deretter.

7.1 Statistisk analyseplan Sammendrag Studiedesignoversikt En prospektiv, observasjonell, prognostisk studie for å validere prediksjonens nøyaktighet og ytelsesoverlegenhet av en bro i å forutsi OS for tykktarmskreft (CRC) prediksjonstildeling omtrent 100 personer som nylig er diagnostisert som CRC som er under en NCRT med patologisk tumorrespons ukjent, vil bli fortløpende rekruttert rekruttert. Alle forsøkspersoner vil bli evaluert som 'forutsagt overlevelse' eller 'forutsagt ikke-overlevelse' med fire prediktorer uavhengig basert på nødvendige bildedata 7.2 Hypoteser/estimeringsmål, og hypoteser i studien er angitt i avsnitt 3.0. 7.3 Analysepopulasjon Alle påmeldte fag som får prospektiv evaluering av prediktorer og gir prognose vil bli inkludert i denne populasjonen.

7.4 Statistiske metoder for endepunkter for studier Dette avsnittet beskriver de statistiske metodene som adresserer de primære og sekundære målene.

Primærnøyaktighetsendepunkter område under kurve (AUC) AUC er definert som sannsynligheten for at et tilfeldig valgt positivt eksempel er rangert høyere enn et tilfeldig valgt negativt eksempel. En høyere AUC indikerer en bedre klassifiseringsytelse av en klar prediktor. AUC blir evaluert ved å beregne området under kurve for mottakerens driftskarakteristikker (ROC) som plotter andelen av sanne positive tilfeller (følsomhet) mot andelen falske positive tilfeller (1-spesifikke) basert på forskjellige prediktiv sannsynlighetsterskel. 95% konfidensintervaller (95% CI) av AUC genereres av bootstrapping -strategi i 1000 prøvetakingstider.

Sekundær nøyaktighetens endepunkter følsomhetsfølsomhet er definert som andelen av de forutsagte positive tilfellene blant de totale faktiske positive tilfellene, også kjent som den sanne positive frekvensen.

I studien evalueres følsomheten til bro ved å beregne andelen av de "forutsagte overlevelsespersonene" -personene blant de totale 'faktiske overlevelsespersoner. 95% konfidensintervaller (95% CI) av følsomhet genereres av bootstrapping -strategi i 1000 prøvetakingstider.

Spesifisitet Spesifisitet er definert som andelen av de forutsagte negative tilfellene blant de totale faktiske negative tilfellene, også kjent som den sanne negative frekvensen.

I studien evalueres spesifisiteten til bro ved å beregne andelen av de 'forutsagte ikke-overlevelsespersonene' forsøkspersonene blant de totale 'faktiske ikke-overlevelsespersonene'. 95% konfidensintervaller (95% CI) av spesifisitet genereres av bootstrapping -strategi i 1000 prøvetakingstider.

Positiv prediksjonsverdi Positiv prediksjonsverdi (PPV) er definert som andelen av de faktiske positive tilfellene blant de totale forutsagte positive tilfellene.

I studien evalueres PPV av bro ved å beregne andelen av de 'faktiske overlevelsespersonene' forsøkspersonene blant de totale "forutsagte overlevelse" -personene. 95% konfidensintervaller (95% CI) av PPV genereres av bootstrapping -strategi i 1000 prøvetakingstider.

Negativ prediksjonsverdi Negativ prediksjonsverdi (NPV) er definert som andelen av de faktiske negative tilfellene blant de totale forutsagte negative tilfellene.

I studien evalueres NPV av bro ved å beregne andelen av de 'faktiske ikke-overlevelsespersonene' forsøkspersonene blant de totale 'spådde ikke-overlevelsespersonene'. 95% konfidensintervaller (95% CI) av NPV genereres av bootstrapping -strategi i 1000 prøvetakingstider.

Sekundære komparative endepunkter Delongs test Delongs test er en ikke -parametrisk test for å sammenligne AUC på to eller flere korrelerte ROC -kurver.

AUC of Bridge vil bli sammenlignet med henholdsvis AUC -ene for andre to prediktorer etter Delongs test. En tosidig p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som betydelig.

Studentens t -test Studentens t -test er en inferensiell statistikk som brukes for å avgjøre om det er en betydelig forskjell mellom midlene til to datasett som følger normale distribusjoner og homogenitetsvarians.

Gjennomsnittlig AUC for bro vil bli sammenlignet med de gjennomsnittlige AUC -ene for andre tre prediktorer henholdsvis etter Student's t -test. En tosidig p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett som betydelig.

7.5 Statistiske metoder for baseline-egenskaper og demografi Sammenlignbarheten til de to gruppene med distinkt patologisk respons (overlevelse kontra ikke-overlevelse) for hver relevante baseline-egenskaper vil bli vurdert ved bruk av tabeller og/eller grafer. Antall og prosentandel av forsøkspersoner i undergrupper vil vises. Demografiske variabler (for eksempel alder og kjønn) og baselineegenskaper (for eksempel klinisk stadium) vil bli oppsummert enten ved beskrivende statistikk eller kategoriske tabeller. Studentens t-test eller Wilcoxon signerte-rank test vil bli utført for å sammenligne kontinuerlige variabler, mens χ2 test eller Fishers eksakte test for kategoriske variabler.

7.6 Prøvestørrelse og kraftberegninger Studien vil fortløpende registrere omtrent 213 fag. For AUC (H1) har studien ~ 85% kraft til å oppdage en AUC på 0,80 i bro ved alfa = 0,05 (tosidig) med 213 forsøkspersoner.

Utvalgsstørrelsen og strømberegningene ble utført i programvarepasset 15. 8.0 Konfidensialitet og datadelingsplan 8.1 Fortrolighet av datadata generert i forsøkene vil bli ansett som konfidensiell av etterforskerne, bortsett fra i den grad den er inkludert i en publikasjon. Under rettssaken vil emnet bli identifisert ved unikt sporingsnummer.

8.2 Datadelingsplan Fagdataene (deidentifisert deltakerinformasjon og opprinnelsesbilder av PET/CT og patologiske lysbilder) og hele studieprotokollen vil bli gjort tilgjengelig for det vitenskapelige samfunnet, umiddelbart etter publisering, med så få begrensninger som mulig. Alle forespørsler skal sendes til etterforskerne for behandling. Det vil være nødvendig med en databrukavtale før utgivelse av fagdata og godkjenning av institusjonell gjennomgang av styret etter behov.

9.0 Sponsorer og samarbeidspartnere 9.1 Sponsorer Forsøket er sponset av det første tilknyttede sykehuset ved Zhengzhou University.

9.2 Ansvarlig part/etterforsker

Studieprotokollen er fullført og gjennomgått av alle forfatterne. Hovedetterforskere er ansvarlige for studieprotokollen. Den sentrale kontaktinformasjonen er som følge:

Prof. Yujie Bai, MD Telefon: 0371-18801221165 E-post: baiyujie1010@163.com 9.3 Finansieringsrollen Finansiering av studien støttes av National Natural Science Foundation of China under tilskudd nr.81872188, No.81902867, No.82001986, og No.81903152. Finansiererne har ingen rolle i studiedesign, datainnsamling, dataanalyse, tolkning av data, skriving av rapporten eller beslutningen om å sende inn rapporten for publisering.

9.4 Etikkutvalg Denne studien er godkjent av etikkomiteen til det første tilknyttede sykehuset ved Zhengzhou University.