Прогностическая ценность нейрометаболических сетей в CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Соглашение 1.0 Сводка исследования 2.0 Проект 2.1 Проект Исследования 2.1 Испытательная диаграмма 3.0 Цель (ы) и гипотеза (ES) 3.1 Первичная цель (ы) и гипотеза (ES) 3.2. Вторичная цель (ы) и гипотеза (ES) 4.0 Фон и обоснование 4.1. Фон 4.2. Обоснование конечных точек 5.0 Методология 5.1 Критерии входа 5.1.1 Диагноз/состояние для вступления в исследование 5.1.2 Критерии включения предмета 5.1.3 Критерии исключения предмета 5.1.4 Субъектные критерии снятия средств/отмены. PET/CT -визуализация Контроль качества 5.3.3 ПЭТ/КТ Аннотация визуализации 6.0 Процедуры испытаний 7.0 Статистический анализ 7.1 Статистический анализ Свлавление 7.2 Гипотезы/Оценка 7.3. Анализ популяция 7.4 Статистические методы для конечных точек исследования 7.5 Статистические методы для базовых характеристик и демографии 7.6 Размер выборки и расчеты энергетики 8.0. Сколные планы. Скол. Скол. 9 -й планы. Спонсоры и сотрудники 9.2 Ответственная сторона/следователя 9.3 Роль финансирования 9.4 Комитет по этике

1.0 Сводная сумма. Клинические данные будут собраны и проанализированы соответственно. Данные будут применены к моделям прогнозирования для оценки прогноза. Исследовательские группы: Пациенты будут включены в одну группу и будут получать прогноз ответа на четыре различных предиктора соответственно на основе необходимых изображений, которые ранее были построены исследователями.

Размер выборки: примерно 213 пациентов будут зарегистрированы. Расчетная продолжительность: приблизительно 12 месяцев с момента того, как первый субъект зарегистрировался до последнего субъекта.

Измерения результата: Первичные конечные точки: область в соответствии с кривой (AUC) Вторичные конечные точки: чувствительность, специфичность, значение положительного прогнозирования (PPV), отрицательное значение прогнозирования (NPV)

2.0 Design Design 2.1 Design Это проспективное, наблюдательное клиническое исследование для проверки моделей прогнозирования на основе искусственного интеллекта (AI) для прогнозирования прогноза при колоректальном раке (CRC). В частности, исследователи предназначены для проверки точности прогнозирования индекса риска усиления головного мозга при заболевании при оценке желудочно-кишечного рака (Bridge) и превосходят ли он другие обычные модели прогнозирования на основе клинических данных.

Приблизительно 213 пациента будут проспективно зарегистрированы из первой аффилированной больницы Университета Чжэнчжоу в проспективный набор данных проверки. Все пациенты выполняют диагноз PET/CT -визуализации всего тела и патологическую биопсию. Квалифицированные изображения последовательностей PET/CT будут собираться и загружаться на облачную платформу, в которой районы опухоли (ROI) будут аннотированы профессиональной командой рентгенологов. Данные изображений будут использованы для различных моделей прогнозирования для создания меток прогнозирования для отдельных лиц, которые слепы как для участников, так и для ответственных врачей.

2.2 Пробная схема

3.0 Цель (ы) и гипотеза (ES) 3.1 Первичная цель (ы) и гипотеза (ES)

(1) Цель 1: Оценить площадь под кривой (AUC) моста в прогнозировании общей выживаемости (OS) для пациентов с CRC.

Гипотеза (H1): Bridge достигает AUC более 0,80 в прогнозировании ОС для пациентов с CRC.

3.2 Вторичная цель (ы) и гипотеза (ES)

1. Цель 2: Сравните AUC моста с клиническими моделями прогнозирования в прогнозировании статуса выживаемости для пациентов с CRC. Гипотеза (H2): мост превосходит модели клинического прогнозирования с точки зрения AUC в прогнозировании ОС для пациентов с КРК.
2. Цель 5: Оцените чувствительность моста в прогнозировании ОС для пациентов с КРК.
3. Цель 6: Оцените специфичность моста в прогнозировании ОС для пациентов с КРК.
4. Цель 7: Оцените значение положительного прогнозирования (PPV) моста в прогнозировании ОС для пациентов с CRC.
5. Цель 8: Оцените значение отрицательного прогнозирования (NPV) моста в прогнозировании ОС для пациентов с КРК.

4.0 Справочник и обоснование 4.1 Фоновый колоректальный рак (CRC), с ежегодным увеличением заболеваемости и смертности по всему миру, стала второй по значимости причиной смерти, связанной с раком.1,2 Желудочно -кишечный (ЖКТ) В частности, сложная связь между желудочно-кишечным трактом и центральной нервной системой (ЦНС), совместно известной как ось головного мозга, играет ключевую роль в патогенезе желудочно-кишечных расстройств и новообразования.9 Например, хронический стресс увеличивал риск развития рака толстой кишки за счет активации системы COX-2/PEG2 и способствует распространению опухолевых клеток путем ремоделирования лимфатической сосудистой системы.10,11 Обнаружено, что двунаправленная связь оси головного мозга опосредована нейротрансмиттерами, воспалительными цитокинами, метаболитами или кишечной микробиотой. 12,13 Тем не менее, в центре внимания в основном сияли механизмы перекрестных помех головного мозга в экспериментальных клеточных или животных моделях, при этом меньше внимания уделяется структурным и функциональным изменениям в сетях мозга на уровне пациента.

Эволюция функциональных модальностей нейровизуализации и технологий нейробиологий позволила точно определить разграничение активности ЦНС. В частности, технология визуализации ядерной медицины с использованием 2- [18F] флуоро-2-дезокси-D-глюкоза ([18F] FDG) для принятия информации о визуализации всего тела является оптимальным методом in vivo для исследования регионального метаболизма мозга человека и ассоциаций с системными расстройствами.14. Ранее мы идентифицировали ось нейрональной метаболической дисинхронизации, которая может быть связана с основными аритмическими событиями с использованием перфузионной визуализации миокарда и позитронной эмиссионной томографии FDG [18F] [18F] FDG (ПЭТ) .15. Учитывая потенциальные двойные взаимодействия оси головного мозга, идентификация специфических областей мозга, связанных с развитием и прогрессированием CRC, может привести к лучшему пониманию нейробиологических оснований заболевания, и информировать о развитии целевых терапевтических стратегий. Скорее всего, это исследование было структурировано, чтобы выяснить роли нейрометаболизма и его потенциальный медиатор в регулировании CRC Fumorigeneses. Уливаясь в ось нейрометаболической кишки в CRC, полученные механистические понимания могут быть использованы для выявления диагностических и прогностических биомаркеров и разработки новых терапевтических вмешательств для пациентов с CRC.

4.2 Обоснование 4.2.1. Исследование проводится для дальнейшей проверки клинической применимости и обобщения моста в прогнозировании ОС для пациентов с КРК. Прогнозируя эффективность моста будет оцениваться в проспективном наборе данных и сравнивать с традиционными клиническими моделями прогнозирования в исследовании, которые потенциально могут предоставить важные доказательства осуществимости и клинической ценности интеграции изображений мозга для медицины с раком искусственного интеллекта.

4.2.2 Обоснование конечных точек Основной конечной точкой точности в исследовании является AUC, значительный показатель классификации эффективности бинарного классификатора, который широко использовался для оценки производительности модели в области машинного обучения.

5.0 Методология 5.1 Критерии входа 5.1.1 Диагноз/состояние для вступления в испытание мужчин/женщин с раком прямой кишки в возрасте не менее 18 лет будет включено в это исследование.

5.1.2 Критерии включения предмета

Чтобы иметь право на участие в этом испытании, субъект должен:

1. Быть ≥ 18 лет в день зачисления.
2. Патологически подтверждены как ректальная аденокарцинома с помощью биопсии электронной колоноскопии.
3. Были диагностированы как колоректальный рак (CRC) с помощью PET/CT.
4. Изображения последовательностей PET/CT доступны.
5. Будьте готовы и в состоянии предоставить письменное информированное согласие на сбор и применение клинических образцов и медицинских данных, сертифицированных и утвержденных местным комитетом по этике. Требования информированного согласия на испытание отменены.

5.1.3 Критерии исключения предмета

Субъект должен быть исключен из участия в судебном процессе, если субъект:

1. Имеет плоскоклеточную или недифференцированную ректальную карциному.
2. Имеет множественную первичную ректальную карциному, историю злокачественных новообразований или имеет сопутствующую дополнительную злокачественную опухоль или требует активного лечения. Исключения включают базально -клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально лечебной терапии или раку шейки матки in situ.
3. Полем Отсутствие изображений ПЭТ/КТ, или недостаточное качество изображений ПЭТ/КТ для получения измерений (то есть артефактов движения).
4. Отсутствие патологии.
5. Сделали серьезную хирургию или значительную травматическую травму в течение 28 дней.

6. Имеют активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения за последние 2 года (то есть с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероиды или иммуносупрессивные препараты).

   Заместительная терапия (то есть тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами для недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается формой системного лечения.

7. Иметь диагноз иммунодефицита или получать хроническую системную терапию стероидам (в дозировании, превышающем 10 мг в день, эквивалентного преднизона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала лечения.
8. Иметь активную инфекцию, требующую системной терапии.

10. Иметь историю или текущие доказательства любого состояния, лабораторных аномалий, психиатрических расстройств или злоупотреблений психоактивными веществами, которые могут смешать результаты испытания или мешать участию субъекта в течение полной продолжительности исследования, по мнению лечащего следователя.

11. Будьте беременны или кормят грудью или ожидайте зачатия или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности испытания.

12. Будьте в настоящее время участвовать в дополнительном испытании и получении учебной терапии.

5.1.4 Субъект критерии снятия средств/прекращения

Субъект будет отозван с участия в испытании, если какое -либо из следующих событий произойдет во время испытания:

1 Субъект прекращает/выводит исследование во время исследования. 5.2 Сбор базовых информации и генерация серийных номеров После зачисления, будет записана основная информация, включая демографические данные и базовые клинические характеристики каждого субъекта. Уникальный номер отслеживания будет генерироваться случайным образом для каждого субъекта, который будет использоваться для идентификации субъекта для всех процедур в испытании.

5.3 Сбор и процесс сбора данных. Процесс сбора и передачи визуализации манипулируется в однородном протоколе визуализации радиологами и техническими специалистами в учреждениях -участвующих учреждениях. Вся серия сканирования PET/CT должна экспортироваться в виде файлов DICOM и полностью анонимизирована с уникальным номером отслеживания, прежде чем загружать на назначенную облачную платформу.

5.3.2 ПЭТ/КТ -изображения контроля качества ПЭТ/КТ, приобретенные на участках, будут загружены и рассмотрены независимым рентгенологом, опытным в ПЭТ/КТ в центральной лаборатории, чтобы обеспечить высокое качество изображения для анализа. Случай, который является отсутствием какой -либо необходимой последовательности, будет исключен. Изображения с недостаточной ясностью, низким разрешением, артефактами движения или другими тревожными факторами, которые могут потенциально повлиять на анализ визуализации, будут дополнительно исключены.

5.3.3 ПЭТ/КТ аннотация визуализации. Интересные области (ROI) мозга в адекватных последовательностях будут вручную аннотированы экспертными рентгенологами с опытом работы в области визуализации PET/CT не менее 5 лет. Статистическое параметрическое отображение (SPM) является предпочтительным инструментом сегментации визуализации.

Все церебральные изображения были сначала стандартизированы в пространстве неврологического института Монреаля (MNI) с использованием аффинного преобразования 12 параметров и впоследствии нелинейной регистрации и повторно выборки до 2 × 2 × 2 мм3. Все нормализованные изображения затем сглаживали с использованием гауссового ядра с полной шириной 8 мм3. Впоследствии внутричерепные ткани на сглаженных изображениях экстрагировали с использованием изображения маски головного мозга в пространстве MNI. Стандартизированные значения поглощения (внедорожники) всех внутричерепных вокселей были суммированы для получения внедорожника всего мозга (внедорожник-мозг), который использовался для отражения общего потребления глюкозы мозга. Девяносто двусторонние области, представляющие интерес (ROI), были выбраны в пространстве MNI с использованием автоматического анатомического маркировки (AAL) атлас. Мозжечок использовался в качестве эталонной области 1. Внедорожник в определенной церебральной области был разделен на внедорожник мозжечка. Таким образом, были рассчитаны коэффициенты внедорожника (внедорожники) ROI. Третий старший профессиональный рентгенолог отвечает за урегулирование споров и обзор аннотаций.

6.0 Процедуры испытаний. Процедуры суммированы в блок -схемах, как описано ниже. Звездочка под линейкой временного хода указывает на возможный момент времени, который субъект может быть зачислен в испытание. Процедура будет выполнена соответственно.

7.0 Статистический анализ В этом разделе описывается статистическая стратегия и процедуры для испытания. Если после начала исследования изменения, внесенные в первичные и/или ключевые вторичные гипотезы, или статистические методы, связанные с этими гипотезами, то в протокол будет изменен соответствующим образом.

7.1 Статистический анализ План Сводка исследования Обзор проектирования Проспективного наблюдательного, прогностического исследования для проверки точности и характеристик прогнозирования моста в прогнозировании ОС для предсказания о колоректальном раке (CRC) приблизительно 100 субъектов, недавно диагностированных как CRC, подвергаясь NCRT с патологическим ответом, неизвестным, будет последовательно подготовит в одну коллективную группу. Все субъекты будут оцениваться как «прогнозируемая выживаемость» или «прогнозируемое нежигание» четырьмя предикторами, независимо от необходимых данных изображения 7.2 Гипотезы/Цели оценки, а гипотезы исследования указаны в разделе 3.0. 7.3 Анализ населения Все зарегистрированные субъекты, которые получают проспективную оценку предикторов и обеспечивают прогноз, будет включен в эту популяцию.

7.4 Статистические методы для конечных точек исследования В этом разделе описываются статистические методы, которые касаются первичных и вторичных целей.

Площадь первичной точности конечных точек под кривой (AUC) AUC определяется как вероятность того, что случайно выбранного положительного примера ранжируется выше, чем случайно выбранного отрицательного примера. Более высокий AUC указывает на лучшую классификационную производительность определенного предиктора. AUC оценивается путем расчета площади под кривой рабочих характеристик приемника (ROC), которая определяет долю истинных положительных случаев (чувствительность) в отношении доли ложноположительных случаев (1-специфичность) на основе различного порога вероятности прогнозирования. 95% доверительные интервалы (95% ДИ) AUC генерируются стратегией начальной загрузки в 1000 времени отбора.

Вторичная точность конечной точки чувствительность чувствительности определяется как доля прогнозируемых положительных случаев среди общих фактических положительных случаев, также известных как истинная положительная скорость.

В исследовании чувствительность моста оценивается путем расчета доли субъектов «прогнозируемой выживаемости» среди субъектов общего «фактического выживания». 95% доверительные интервалы (95% ДИ) чувствительности генерируются стратегией начальной загрузки во время отбора проб.

Специфичность специфичности определяется как доля прогнозируемых отрицательных случаев между общими фактическими отрицательными случаями, также известными как истинная отрицательная скорость.

В исследовании специфичность моста оценивается путем расчета доли «прогнозируемых не выживающих» субъектов среди общего «фактического не выживания» субъектов. 95% доверительные интервалы (95% ДИ) специфичности генерируются стратегией начальной загрузки в 1000 времени отбора.

Положительное значение прогнозирования положительное значение прогнозирования (PPV) определяется как доля фактических положительных случаев среди общих прогнозируемых положительных случаев.

В исследовании PPV моста оценивается путем расчета доли субъектов «фактической выживаемости» среди общего «прогнозируемого выживания». 95% доверительные интервалы (95% ДИ) PPV генерируются стратегией начальной загрузки в 1000 времени отбора.

Отрицательное значение прогнозирования Отрицательное значение прогнозирования (NPV) определяется как доля фактических отрицательных случаев среди общих прогнозируемых отрицательных случаев.

В исследовании NPV моста оценивается путем расчета доли субъектов «фактических не выживания» среди общего «прогнозируемого не выживания» субъектов. 95% доверительные интервалы (95% ДИ) NPV генерируются стратегией начальной загрузки в 1000 времени отбора.

Вторичные сравнительные конечные точки Тест Делонга - это непараметрический тест для сравнения AUC двух или более коррелированных кривых ROC.

AUC моста будет сравниваться с AUC двух других предикторов соответственно с помощью теста Делонга. Двустороннее значение p менее 0,05 считалось значимым.

T -тест Стьюдента T -теста T -тест является логической статистикой, используемой для определения того, существует ли существенная разница между средствами двух наборов данных, которые следуют нормальным распределениям и дисперсией однородности.

Среднее значение AUC моста будет сравниваться со средними AUC других трех предикторов соответственно с помощью T -теста. Двустороннее значение p менее 0,05 считалось значимым.

7.5 Статистические методы для базовых характеристик и демографии. Сравнимость двух групп с различным патологическим ответом (выживаемость в зависимости от нежига Число и процент субъектов в подгруппах будут отображаться. Демографические переменные (такие как возраст и пол) и базовые характеристики (такие как клиническая стадия) будут обобщены либо описательной статистикой, либо категориальными таблицами. Тест Стьюдента Т-критерий или тест подписания Уилкоксона будут выполнены для сравнения непрерывных переменных, в то время как тест χ2 или точный тест Фишера для категориальных переменных.

7.6 Размер выборки и расчеты мощности. Исследование последовательно зарегистрирует приблизительно 213 субъекта. Для AUC (H1) исследование имеет ~ 85% мощность для обнаружения AUC 0,80 в мосту в альфах = 0,05 (двусторонний) с 213 субъектами.

Расчеты размера выборки и мощности были выполнены в программном обеспечении Pass 15. 8.0 Конфиденциальность и план обмена данными 8.1 Конфиденциальность данных, полученных в испытаниях, будет считаться конфиденциальными следователями, за исключением того, что она включена в публикацию. Во время испытания субъект будет идентифицирован с помощью уникального номера отслеживания.

8.2 План обмена данными. Данные предмета (информация о деидратированных участниках и изображения происхождения PET/CT и патологические слайды) и полный протокол исследования будут предоставлены для научного сообщества, сразу же на публикации, с максимально возможными ограничениями. Все запросы должны быть представлены следователям для рассмотрения. Соглашение об использовании данных потребуется до того, как в зависимости от того, чтобы выпустить данные предметных данных и утверждение институционального контрольного совета.

9.0 Спонсоры и сотрудники 9.1 спонсируют, что судебный процесс спонсируется первой аффилированной больницей Университета Чжэнчжоу.

9.2 Ответственная сторона/следователь

Протокол исследования завершен и рассмотрен всеми авторами. Основные исследователи несут ответственность за протокол исследования. Центральная контактная информация заключается в следующей:

Профессор Юджи Бай, MD Телефон: 0371-18801221165 Электронная почта: baiyujie1010@163.com 9.3 Роль финансирования Финансирование исследования поддерживается Национальным фондом естественных наук Китая в соответствии с грантом № 81872188, № 81902867, № 82001986 и № 81903152. Столоки не играют никакой роли в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных, написании отчета или решении подать отчет для публикации.

9.4 Комитет по этике Это исследование одобрено комитетом по этике первой аффилированной больницы Университета Чжэнчжоу.