Valeur pronostique des réseaux neurométaboliques dans le CRC (PVNM-CRC) (PVNM-CRC)

Table des matières 1.0 Résumé de l'essai 2.0 Conception d'essai 2.1 Conception d'essai 2.1 Diagramme d'essai 3.0 Objectif (S) & Hypothèse (ES) 3.1 Objectif (s) principal (s) et hypothèse (ES) 3.2 Objectif secondaire (S) & Hypothèse (ES) 4.0 Background & Rationale 4.1 Background 4.2 Rationale 4.2.1 Rationale pour l'essai 4.2.2 Justification des points de terminaison 5.0 Méthodologie 5.1 Critères d'entrée 5.1.1 Diagnostic / condition pour l'entrée dans l'essai 5.1.2 Critères d'inclusion du sujet 5.1.3 Critères d'exclusion des sujets 5.1.4 CRITÈRES DE RETRAIT / ARRANGE DE LA SUJET. Contrôle de la qualité d'imagerie TEP / CT 5.3.3 Annotation d'imagerie TEP / TDA 6.0 Procédures d'essai 7.0 Analyse statistique 7.1 Plan d'analyse statistique Résumé 7.2 Hypothèses / Estimation 7.3 Analyse Population 7.4 Méthodes statistiques pour les points de terminaison de l'étude 7.5 Méthodes statistiques pour les caractéristiques de base et la démographie 7.6 Taille des échantillons et calculs de puissance 8.0 sur la confidentialité et le plan de partage des données. Parti responsable / enquêteur 9.3 Rôle du financement 9.4 Comité d'éthique

1.0 Résumé de l'essai Titre BRADE: Valeur pronostique des réseaux neurométaboliques dans le Titre officiel du CRC (PVNM-CRC): Une étude observationnelle sur la valeur pronostique des réseaux neurométaboliques dans le type d'essai de CANCE colorectal: Perspective du temps d'observation: Prospective Medical Contex Les données cliniques seront collectées et analysées, respectivement. Les données seront appliquées aux modèles de prédiction pour évaluer le pronostic. Groupes d'étude: Les patients seront recrutés dans un seul groupe et recevront respectivement la prédiction de la réponse par quatre prédicteurs distincts sur la base d'images requises, qui ont été précédemment construites par les chercheurs.

Taille de l'échantillon: environ 213 patients seront inscrits. Durée estimée: environ 12 mois à compter du moment où le premier sujet s'est inscrit jusqu'au dernier sujet.

Mesures des résultats: points d'évaluation principaux: zone sous courbe (AUC) Points fins secondaires: sensibilité, spécificité, valeur de prédiction positive (PPV), valeur de prédiction négative (NPV)

2.0 Conception d'essai 2.1 Conception d'essai Il s'agit d'une étude clinique d'observation prospective pour la validation des modèles de prédiction basés sur l'intelligence artificielle (IA) pour prédire le pronostic pour le cancer colorectal (CRC). Plus précisément, les enquêteurs sont destinés à vérifier la précision de prédiction de l'indice de risque d'intestin cerveau pour la maladie dans l'évaluation du cancer gastro-intestinal (Bridge), et s'il surpasse d'autres modèles de prédiction conventionnels basés sur des données cliniques.

Environ 213 patients seront inspectivement inscrits dans le premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou dans un ensemble de données de validation potentiel. Tous les patients effectuent un diagnostic d'imagerie TEP / TDM du corps entier et une biopsie pathologique. Des images qualifiées de séquences PET / CT seront collectées et téléchargées sur une plate-forme cloud, dans laquelle les régions de tumeur (ROI) seront annotées par une équipe professionnelle de radiologues. Les données d'images seront utilisées sur des modèles de prédiction distincts pour générer des étiquettes de prédiction pour les individus, qui sont aveugles aux participants et aux médecins responsables.

2.2 Diagramme d'essai

3.0 Objectif (s) & Hypothèse (ES) 3.1 Objectif principal (s) et hypothèse (ES)

(1) Objectif 1: Évaluer la zone sous courbe (AUC) du pont pour prédire la survie globale (OS) pour les patients CRC.

Hypothèse (H1): Le pont atteint une ASC de plus de 0,80 pour prédire la SG pour les patients CRC.

3.2 Objectif secondaire (s) et hypothèse (ES)

1. Objectif 2: Comparez l'ASC du pont avec les modèles de prédiction clinique pour prédire l'état de survie pour les patients CRC. Hypothèse (H2): Le pont est supérieur aux modèles de prédiction clinique en termes d'AUC dans la prédiction de la SG pour les patients CRC.
2. Objectif 5: Évaluer la sensibilité du pont pour prédire la SG pour les patients CRC.
3. Objectif 6: Évaluer la spécificité du pont dans la prévision de la SG pour les patients CRC.
4. Objectif 7: Évaluer la valeur de prédiction positive (PPV) du pont pour prédire la SG pour les patients CRC.
5. Objectif 8: Évaluer la valeur de prédiction négative (VAN) du pont pour prédire la SG pour les patients CRC.

4.0 Contexte et justification 4.1 Le cancer colorectal de fond (CRC), avec une incidence et une mortalité augmentant annuellement dans le monde, est devenue la deuxième cause de décès lié au cancer.1,2 Le tractus gastro-intestinal (GI) comprend un écosystème complexe avec des interactions étendues entre les cellules épithéliales normales ou néoplasiques avec des types de cellules immunitaires, neuronaux et autres, ainsi que les micro-organismes et les métabolites dans la lumière intestinale.8 Plus précisément, la relation complexe entre le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central (SNC), collectivement connu sous le nom de l'axe du cerveau, joue un rôle pivot dans la pathogenèse des troubles gastro-intestinaux et le néoplasme.9 Par exemple, le stress chronique a augmenté le risque de cancer du côlon en activant le système COX-2 / PEG2 et a favorisé la dissémination des cellules tumorales en remodelant le système vasculaire lymphatique.10,11 Les communications bidirectionnelles de l'axe du cerveau intestin sont généralement médiatisées par des neurotransmetteurs, des cytokines inflammatoires, des métabolites ou du microbiote intestinal.12,13 Néanmoins, les projecteurs ont brillé principalement sur les mécanismes de diaphonisation du cerveau dans les modèles cellulaires ou animaux expérimentaux, avec moins d'attention accordée aux altérations structurelles et fonctionnelles des réseaux cérébraux au niveau du patient.

L'évolution des modalités de neuroimagerie fonctionnelle et des technologies de neurosciences a permis une délimitation précise des activités du SNC. Plus précisément, la technologie d'imagerie de médecine nucléaire utilisant 2- [18F] fluoro-2-désoxy-d-glucose ([18F] FDG) pour adopter des informations d'imagerie du corps entier est la méthode optimale in vivo pour l'étude du métabolisme régional du cerveau humain et des associations avec des troubles systémiques. Nous avons précédemment identifié l'axe de dyssynchronisation métabolique neuronal métabolique-ventriculaire qui pourrait être lié à des événements arythmiques majeurs en utilisant l'imagerie de perfusion myocardique et le cerveau [18F] Tomographie par émission de positons FDG (PET) .15 Compte tenu des doubles interactions potentielles de l'axe du cerveau d'intestin, l'identification de régions cérébrales spécifiques associées au développement et à la progression du CRC pourrait conduire à une meilleure compréhension des sous-instructions neurobiologiques de la maladie et éclairer le développement de stratégies thérapeutiques ciblées. Par conséquent, cette étude a été structurée pour élucider le rôle de neuro-métabolisme et de médiateur potentiel dans le médiat CRC tumortigen et les métastases. En plongeant dans l'axe de l'intestin neurométabolique dans le CRC, les idées mécanistes qui en résultent pourraient être exploitées pour identifier les biomarqueurs diagnostiques et pronostiques et pour développer de nouvelles interventions thérapeutiques pour les patients CRC.

4.2 Justification 4.2.1 Justification de l'essai Auparavant, les enquêteurs ont construit un pont basé sur des ensembles de données rétrospectifs. L'étude est menée pour vérifier davantage de manière prospective l'applicabilité clinique et la généralisation du pont pour prédire la SG pour les patients CRC. Les performances de prédiction de Bridge seront évaluées dans un ensemble de données prospectives, et comparée aux modèles de prédiction cliniques conventionnels dans l'essai, qui pourraient potentiellement fournir des preuves importantes de la faisabilité et de la valeur clinique de l'intégration des images cérébrales pour la médecine du cancer GI assisté par l'intelligence artificielle.

4.2.2 Justification des critères d'évaluation Le critère d'évaluation de la précision principale dans l'étude est l'ASC, un indicateur significatif des performances de classification d'un classificateur binaire, qui a été largement utilisé pour évaluer les performances du modèle dans le domaine de l'apprentissage automatique.

5.0 Méthodologie 5.1 Critères d'entrée 5.1.1 Diagnostic / condition pour l'entrée dans l'essai Les sujets masculins / femmes atteints d'un cancer du rectum d'au moins 18 ans seront inscrits à cet essai.

5.1.2 Critères d'inclusion des sujets

Afin d'être éligible à la participation à cet essai, le sujet doit:

1. Être ≥ 18 ans le jour de l'inscription.
2. Ont pathologiquement confirmé comme un adénocarcinome rectal par biopsie électronique à la coloscopie.
3. Ont été diagnostiqués comme un cancer colorectal (CRC) par PET / TDM amélioré.
4. Des images de séquences PET / CT sont disponibles.
5. Soyez disposé et capable de fournir un assentiment éclairé écrit pour la collecte et l'application de l'échantillon clinique et des données médicales certifiées et approuvées par le comité d'éthique local. Les exigences du consentement éclairé pour l'essai sont levées.

5.1.3 Critères d'exclusion des sujets

Le sujet doit être exclu de la participation au procès si le sujet:

1. A des cellules squameuses ou un carcinome rectal indifférencié.
2. A plusieurs carcinomes rectaux primaires, des antécédents de tume maligne, ou a une tumeur maligne supplémentaire concomitante qui traite ou nécessite un traitement actif. Les exceptions comprennent le carcinome basal des cellules de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi une thérapie potentiellement curative ou un cancer du col de l'utérus in situ.
3. . Manque d'images de TEP / CT, ou qualité insuffisante des images TEP / CT pour obtenir des mesures (c'est-à-dire des artefacts de mouvement).
4. Manque de pathologie.
5. Ont subi une chirurgie majeure ou des lésions traumatiques significatives dans les 28 jours.

6. Ont une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents de modification de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   Le traitement de remplacement (c'est-à-dire la thyroxine, l'insuline ou le traitement de remplacement physiologique des corticostéroïdes pour l'insuffisance surrénale ou l'hypophyse) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

7. Avoir un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une thérapie stéroïdienne systémique chronique (dans un dosage supérieur à 10 mg par jour de la prednisone équivalent) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant l'initiation du traitement.
8. Ont une infection active nécessitant une thérapie systémique.

10. Avoir des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, anomalie de laboratoire, troubles psychiatriques ou toxicomanes qui pourraient confondre les résultats de l'essai ou interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, de l'avis de l'investigateur traitant.

11. Soyez enceinte ou allaitez ou attendez-vous à concevoir ou au père des enfants dans la durée prévue du procès.

12. Participez actuellement à un essai supplémentaire et recevez une thérapie d'étude.

5.1.4 Critères de retrait / d'arrêt des sujets

Le sujet sera retiré de la participation au procès si l'un des événements suivants se produit pendant le procès:

1 et 1 Le sujet abandonne / retire l'étude pendant l'essai. 5.2 Collection d'informations de base et génération de numéros de série Une fois l'inscription, les informations de base comprenant la démographie et les caractéristiques cliniques de base de chaque sujet seront enregistrées. Un numéro de suivi unique sera généré au hasard pour chaque sujet qui sera utilisé pour identifier le sujet pour toutes les procédures de l'essai.

5.3 Collecte et processus de données d'imagerie 5.3.1 Collecte d'imagerie TEP / CT et anonymisation pour chaque sujet, l'imagerie tumorale initiale par TEP / CT aurait dû être effectuée dans les 1 à 2 semaines suivant l'inscription. Le processus de collecte et de transmission d'imagerie est manipulé dans un protocole d'imagerie uniforme par les radiologues et les techniciens dans les institutions participantes. Toute la série de scanners PET / CT doit être exportée sous forme de fichiers DICOM et complètement anonymisée d'un numéro de suivi unique avant de télécharger sur la plate-forme cloud désignée.

5.3.2 Imagerie TEP / CT Les images de contrôle de la qualité des scanneaux TEP / CT acquises dans les sites seront téléchargées et examinées par un radiologue indépendant expérimenté dans PET / CT dans le laboratoire central pour assurer une qualité d'image élevée pour l'analyse. Le cas qui est l'absence de toute séquence requis sera d'abord exclu. Des images avec une clarté insuffisante, une faible résolution, des artefacts de mouvement ou d'autres facteurs inquiétants qui pourraient potentiellement affecter l'analyse de l'imagerie seront en outre exclus.

5.3.3 Annotation d'imagerie TEP / CT Les régions d'intérêt (ROI) du cerveau dans les séquences adéquates seront annotées manuellement par des radiologues experts avec au moins 5 ans d'expérience dans l'imagerie TEP / CT. Le mappage paramétrique statistique (SPM) est l'outil préféré pour la segmentation de l'imagerie.

Toutes les images cérébrales ont d'abord été standardisées dans l'espace du Montréal Neurological Institute (MNI) en utilisant une transformation affine à 12 paramètres et par la suite d'enregistrement non linéaire et rééchantillonné à des voxels 2 × 2 × 2 mm3. Toutes les images normalisées ont ensuite été lissées à l'aide d'un noyau gaussien maximal à largeur complet de 8 mm3. Par la suite, les tissus intracrâniens dans les images lissés ont été extraites à l'aide d'une image de masque cérébrale dans l'espace MNI. Les valeurs d'absorption standardisées (SUV) de tous les voxels intracrâniens ont été additionnées pour obtenir le SUV du cerveau entier (SUVWHOLE-BRAIN), qui a été utilisé pour refléter la consommation totale de glucose du cerveau. Quatre-vingt-dix régions bilatérales d'intérêt (ROI) ont été sélectionnées dans l'espace MNI à l'aide de l'ATLA de marquage anatomique automatisé (AAL). Le cervelet a été utilisé comme région de référence 1. Le Suvmean dans une région cérébrale spécifique a été divisé par le suvmean du cervelet. Ainsi, les rapports SUV (SUVR) des ROI ont été calculés. Un troisième radiologue professionnel senior est responsable du règlement des différends et de l'examen de l'annotation.

6.0 Procédures d'essai Les procédures d'essai sont résumées dans les graphiques d'écoulement comme décrit ci-dessous. L'astérisque dans le cadre de la ligne de parcours temporel indique le point de cale possible qu'un sujet pourrait être inscrit au procès. La procédure sera effectuée en conséquence.

7.0 Analyse statistique Cette section décrit la stratégie statistique et les procédures pour l'essai. Si, après le début de l'essai, les modifications apportées aux hypothèses secondaires primaires et / ou clés, ou les méthodes statistiques liées à ces hypothèses, le protocole sera modifié en conséquence.

7.1 Plan d'analyse statistique Plan Résumé de l'étude Présentation de la conception d'un essai prospectif, observationnel et pronostique pour valider la précision de prédiction et la supériorité de la performance d'un pont pour prédire le système d'exploitation pour le cancer colorectal (CRC) Affectation de prédiction environ 100 sujets nouvellement diagnostiqués dans un CRC subissant un NCRT avec une réponse tumorale pathologique inconnue sera consécutivement recrutée dans un groupe collectif. Tous les sujets seront évalués en tant que «survie prédite» ou «non-survie prédits» par quatre prédicteurs indépendamment sur la base des données d'image requises 7.2 Hypothèses / objectifs d'estimation et les hypothèses de l'étude sont indiquées dans la section 3.0. 7.3 Analyse de la population Tous les sujets inscrits qui reçoivent une évaluation prospective des prédicteurs et fournissent un pronostic seront inclus dans cette population.

7.4 Méthodes statistiques pour l'étude Point de terminaison Cette section décrit les méthodes statistiques qui traitent des objectifs primaires et secondaires.

La zone de terminaison de précision primaire sous Curve (AUC) est définie comme la probabilité qu'un exemple positif choisi au hasard soit classé supérieur à un exemple négatif choisi au hasard. Une ASC plus élevée indique une meilleure performance de classification d'un prédicteur défini. L'AUC est évaluée en calculant la zone sous courbe des caractéristiques de fonctionnement du récepteur (ROC) qui trace la proportion de véritables cas positifs (sensibilité) par rapport à la proportion de cas de faux positifs (1 spécificité) basés sur divers seuils de probabilité prédictive. Les intervalles de confiance à 95% (IC à 95% de l'ASC sont générés par stratégie d'amorçage en 1000 temps d'échantillonnage.

La sensibilité aux critères d'évaluation de la précision secondaire est définie comme la proportion des cas positifs prédits parmi les cas positifs réels totaux, également connus sous le nom de véritable taux positif.

Dans l'étude, la sensibilité du pont est évaluée en calculant la proportion des sujets «survie prédits» parmi les sujets totaux de «survie réel». Les intervalles de confiance à 95% (IC à 95% de sensibilité sont générés par stratégie d'amorçage en 1000 temps d'échantillonnage.

La spécificité de la spécificité est définie comme la proportion des cas négatifs prévus parmi les cas négatifs réels totaux, également connus sous le nom de véritable taux négatif.

Dans l'étude, la spécificité du pont est évaluée en calculant la proportion des sujets «non survie» prédits parmi les sujets totaux «non survie». Les intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) de spécificité sont générés par stratégie de bootstrap en 1000 temps d'échantillonnage.

Valeur de prédiction positive La valeur de prédiction positive (PPV) est définie comme la proportion des cas positifs réels parmi les cas positifs prédits totaux.

Dans l'étude, le PPV du pont est évalué en calculant la proportion des sujets «survivants» parmi les sujets totaux de survie prédite. Les intervalles de confiance à 95% (IC à 95% du PPV sont générés par stratégie d'amorçage en 1000 temps d'échantillonnage.

Valeur de prédiction négative La valeur de prédiction négative (NPV) est définie comme la proportion des cas négatifs réels parmi les cas négatifs prédits totaux.

Dans l'étude, la VAN de pont est évaluée en calculant la proportion des sujets «non survie» parmi les sujets totaux «non survie» prédits. Les intervalles de confiance à 95% (IC à 95%) de la VAN sont générés par stratégie d'amorçage en 1000 temps d'échantillonnage.

Les critères de terminaison comparatifs secondaires DeLong Le test de DeLong est un test non paramétrique pour comparer l'AUC de deux courbes ROC corrélées ou plus.

L'AUC de pont sera comparée aux AUC des deux autres prédicteurs respectivement par le test de DeLong. Une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme significative.

Test t de Student Test de l'étudiant L'étudiant est une statistique inférentielle utilisée pour déterminer s'il existe une différence significative entre les moyens de deux ensembles de données qui suivent les distributions normales et la variance d'homogénéité.

L'AUC moyen du pont sera comparée aux AUC moyens des trois autres prédicteurs respectivement par test t de Student. Une valeur p bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme significative.

7.5 Méthodes statistiques pour les caractéristiques de base et la démographie La comparabilité des deux groupes avec une réponse pathologique distincte (survie contre non-survie) pour chaque caractéristique de base pertinente sera évaluée par l'utilisation de tableaux et / ou de graphiques. Le nombre et le pourcentage de sujets dans les sous-groupes seront affichés. Les variables démographiques (telles que l'âge et le sexe) et les caractéristiques de base (comme le stade clinique) seront résumées soit par des statistiques descriptives, soit par des tableaux catégoriques. Le test t de Student ou le test de rang signé de Wilcoxon seront effectués pour comparer les variables continues, tandis que le test χ2 ou le test exact de Fisher pour les variables catégorielles.

7.6 Taille de l'échantillon et calculs de puissance L'étude inscrira consécutivement environ 213 sujets. Pour l'ASC (H1), l'étude a environ 85% de puissance pour détecter un ASC de 0,80 dans un pont à alpha = 0,05 (bilatéral) avec 213 sujets.

Les calculs de taille et de puissance de l'échantillon ont été effectués dans le Passage du logiciel 15. 8.0 Plan de confidentialité et de partage des données 8.1 La confidentialité des données générées dans les essais sera considérée comme confidentielle par les enquêteurs, sauf dans la mesure où elle est incluse dans une publication. Au cours de l'essai, le sujet sera identifié par un numéro de suivi unique.

8.2 Planification des données Planifiez les données sur le sujet (Informations sur les participants désidentifiées et images d'origine de TEP / CT et des diapositives pathologiques) et le protocole complet de l'étude sera mis à la disposition de la communauté scientifique, immédiatement sur la publication, avec le moins de restrictions possible. Toutes les demandes doivent être soumises aux enquêteurs pour examen. Un accord d'utilisation des données sera requis avant la publication des données sur le sujet et l'approbation du comité d'examen institutionnel, le cas échéant.

9.0 Sponsors et collaborateurs 9.1 Sponsors Le procès est parrainé par le premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou.

9.2 Partie / enquêteur responsable

Le protocole d'étude est terminé et examiné par tous les auteurs. Les chercheurs principaux sont responsables du protocole d'étude. Les coordonnées centrales sont les suivantes:

Prof. Yujie Bai, MD Téléphone: 0371-18801221165 Courriel: baiyujie1010@163.com 9.3 Rôle du financement Le financement de l'étude est soutenu par la National Natural Science Foundation de Chine sous la subvention n ° 81872188, n ° 81902867, n ° 82001986 et n ° 81903152. Les bailleurs de fonds n'ont aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte des données, l'analyse des données, l'interprétation des données, la rédaction du rapport ou la décision de soumettre le rapport pour publication.

9.4 Comité d'éthique Cette étude est approuvée par le comité d'éthique du premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou.