CRC（PVNM-CRC）の神経代謝ネットワークの予後値 (PVNM-CRC)

目次1.0トライアルサマリー2.0トライアルデザイン2.1トライアルデザイン2.1試験図3.0目的（S）＆仮説（ES）3.1一次目標（S）＆仮説（ES）3.2二次目標（S）＆仮説（ES）4.0背景および理論的根拠4.1​​背景4.2合理4.2.2.2.2.2.2.2.2.2.1 エンドポイント5.0方法論の根拠5.1エントリ基準5.1.1 試験への診断/状態5.1.2 対象包含基準5.1.3 対象除外基準5.1.4 被験者の撤退/中止基準5.2人口統計とベースライン特性コレクション5.3イメージングデータ収集とプロセス5.3.1 PET/CTイメージングコレクションと匿名化5.3.2 PET/CTイメージング品質制御5.3.3 PET/CTイメージング注釈6.0試験手順7.0統計分析7.1統計分析計画の概要7.2仮説7.3分析7.4研究エンドポイントのための統計的方法7.6ベースライン特性と人間統計7.6サンプルサイズと電力計算8.0のサンプルサイズと電力計算8.0オンfidentivitiationiationialiationiationiationiationiationiationiationiations8.1 Data Charination 8.2 Data Charinitianty Plan Charined and Confeident and Confeident and confeident and confeidence and confeident on confeident and confeidtion協力者9.2責任者/捜査官9.3資金調達の役割9.4倫理委員会

1.0試験の要約短いタイトル：CRC（PVNM-CRC）における神経形質代性ネットワークの予後価値PET/CTイメージングと臨床データがそれぞれ収集および分析されます。 データは予測モデルに適用され、予後を評価します。 研究グループ：患者は1つのグループに募集され、以前に調査員によって構築された必要な画像に基づいて、それぞれ4つの異なる予測因子によって応答予測を受けます。

サンプルサイズ：約213人の患者が登録されます。 推定期間：最初の被験者が登録されてから最後の被験者まで約12か月。

アウトカム測定：一次エンドポイント：曲線下面積（AUC）セカンダリエンドポイント：感度、特異性、正の予測値（PPV）、負の予測値（NPV）

2.0試験設計2.1試験設計これは、結腸直腸癌（CRC）の予後を予測するための人工知能（AI）ベースの予測モデルの検証のための前向き観察臨床研究です。 具体的には、研究者は、胃腸がん評価（Bridge）における疾患の脳腸のリスク指数の予測精度を検証することを目的としています。

約213人の患者が、Zhengzhou大学の最初の関連病院から前向き検証データセットに前向きに登録されます。 すべての患者は、全身PET/CTイメージング診断と病理学的生検を実施します。 PET/CTシーケンスの資格のある画像が収集され、クラウドプラットフォームにアップロードされます。クラウドプラットフォームには、腫瘍（ROI）の領域が放射線科医の専門家チームによって注釈が付けられます。 画像データは、個別の予測モデルに採用され、個人の予測ラベルを生成します。これは、参加者と医師の両方を担当しています。

2.2試験図

3.0目的（S）＆仮説（ES）3.1主要な目的（S）＆仮説（ES）

（1）目的1：CRC患者の全生存期間（OS）を予測する際に、ブリッジの曲線下面積（AUC）を評価します。

仮説（H1）：Bridgeは、CRC患者のOSを予測する際に0.80を超えるAUCを達成します。

3.2二次目標（S）と仮説（ES）

1. 目的2：CRC患者の生存状態を予測する際に、橋のAUCを臨床予測モデルと比較します。 仮説（H2）：Bridgeは、CRC患者のOSを予測する際にAUCの観点から臨床予測モデルよりも優れています。
2. 目的5：CRC患者のOSの予測におけるブリッジの感度を評価します。
3. 目的6：CRC患者のOSの予測におけるブリッジの特異性を評価します。
4. 目的7：CRC患者のOSの予測において、ブリッジの正の予測値（PPV）を評価します。
5. 目的8：CRC患者のOSの予測において、ブリッジの負の予測値（NPV）を評価します。

4.0背景と根拠4.1​​世界中で毎年発生率と死亡率が増加している背景結腸直腸癌（CRC）は、がん関連の死亡の2番目の主要な原因となっています。 胃腸（GI）トラクトは、腸内型、および他の細胞型、および腸内腔内微生物および代謝産物を備えた正常または腫瘍性上皮細胞との広範な相互作用を伴う複雑な生態系を構成します。 具体的には、脳腸軸として集合的に知られているGIトラクトと中枢神経系（CNS）の複雑な関係は、胃腸障害と新生物の病因において極めて重要な役割を果たします。 たとえば、慢性ストレスは、COX-2/PEG2システムを活性化することにより、結腸癌のリスクを増加させ、リンパ血管系のリモデリングによる腫瘍細胞播種を促進しました。 脳腸軸の双方向通信は、一般に、神経伝達物質、炎症性サイトカイン、代謝産物、または腸内微生物叢によって媒介されることがわかります。12,13 それにもかかわらず、スポットライトは、実験的な細胞モデルまたは動物モデルにおける脳の腸のクロストークメカニズムで主に輝いており、患者レベルでの脳ネットワークの構造的および機能的変化にはあまり注意が払われていません。

機能的な神経画像法と神経科学技術の進化により、CNS活動の正確な描写が可能になりました。 具体的には、全身イメージング情報を採用するために2- [18F] Fluoro-2-デオキシ-D-グルコース（[18F] FDG）を使用した核医学イメージング技術は、局所的な脳脳代謝と全身障害との関連を調査するための最適なin vivo方法です。 私たちは以前、心筋灌流イメージングと脳[18F] FDG陽電子放出断層撮影（PET）を使用した主要な不整脈イベントに関連する可能性のあるニューロン代謝脳室性神経障害軸を特定しました。 脳腸軸の潜在的な二重相互作用を考えると、CRCの発達と進行に関連する特定の脳領域の同定は、疾患の神経生物学的基盤の理解を深め、標的療法戦略の開発を通知する可能性があります。したがって、この研究は、神経メタボリズムの役割とその潜在的な媒介の役割を解消するために構成されました。 CRCの神経代謝誘導軸を掘り下げることにより、結果として生じる機械的洞察を活用して、診断および予後バイオマーカーを特定し、CRC患者の新しい治療介入を開発することができます。

4.2理論的根拠4.2.1裁判の根拠以前に、調査官は遡及的データセットに基づいて橋を建設しました。 この研究は、CRC患者のOSの予測におけるブリッジの臨床的適用性と一般化可能性をさらに前向きに検証するために実施されます。 ブリッジの予測性能は、前向きデータセットで評価され、試験の従来の臨床ベースの予測モデルと比較されます。

4.2.2 エンドポイントの理論的研究の主要な精度エンドポイントは、機械学習の分野でモデルパフォーマンスを評価するために広く使用されているバイナリ分類器の分類パフォーマンスの重要な指標であるAUCです。

5.0方法論5.1エントリ基準5.1.1 少なくとも18歳の直腸癌の試験男性/女性被験者への診断/症状は、この試験に登録されます。

5.1.2 サブジェクトインクルージョン基準

この試験への参加の資格を得るには、主題は次のことをしなければなりません。

1. 登録日に18歳以上になります。
2. 電子大腸内視鏡検査による直腸腺癌として病理学的に確認されています。
3. PET/CTの強化により、結腸直腸癌（CRC）と診断されています。
4. PET/CTシーケンスの画像が利用可能です。
5. 地元の倫理委員会によって認定および承認された臨床サンプルおよび医療データの収集と適用のために、書面による情報に基づいた同意を提供することを望んでいます。 裁判のインフォームドコンセントの要件は免除されます。

5.1.3 主題除外基準

被験者は、被験者の場合、試験への参加から除外する必要があります。

1. 扁平上皮または未分化直腸癌があります。
2. 複数の原発性直腸癌、悪性腫瘍の既往があるか、処理または積極的な治療が必要な追加の追加の悪性腫瘍があります。 例外には、皮膚の基底細胞癌、潜在的に治療療法またはその場頸部がんを受けた皮膚の扁平上皮癌が含まれます。
3. 。 PET/CTの画像の不足、または測定値を取得するためのPET/CT画像の品質が不十分です（つまり、モーションアーティファクト）。
4. 病理の欠如。
5. 28日以内に大きな手術または重大な外傷性損傷を受けました。

6. 過去2年間で全身治療を必要とする活性自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）。

   補充療法（すなわち、副腎または下垂体不足に対するサイロキシン、インスリン、または生理学的コルチコステロイド補充療法）は、全身治療の一形態とは見なされません。

7. 免疫不全の診断を受けているか、治療開始の7日以内に慢性全身ステロイド療法（毎日10 mgを超えるプレドニゾン相当物を超える投与中）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けています。
8. 全身療法を必要とする活性感染症を患っています。

10.治療研究者の意見では、試験の結果を混乱させたり、裁判の全期間に対応した参加を妨害したりする可能性のある状態、臨床検査室の異常、精神医学的または薬物乱用障害の履歴または現在の証拠があります。

11.妊娠または母乳育児、または試験の予測期間内に妊娠または父親の子供を妊娠することを期待してください。

12。現在、追加の試験に参加し、研究療法を受けています。

5.1.4 被験者の撤退/中止基準

裁判中に次のイベントのいずれかが発生した場合、被験者は試験への参加から撤回されます。

1。 被験者は、裁判中に研究を中止/撤回します。 5.2基本情報収集とシリアル番号の生成登録が一度、各被験者の人口統計やベースラインの臨床的特性を含む基本情報が記録されます。 一意の追跡番号は、トライアルのすべての手順の被験者を特定するために使用される各被験者に対してランダムに生成されます。

5.3イメージングデータ収集とプロセス5.3.1 PET/CTイメージングの収集と各被験者の匿名化、PET/CTによる初期腫瘍イメージングは​​、登録後1〜2週間以内に実行されるべきでした。 イメージングの収集と伝送のプロセスは、参加機関の放射線科医と技術者による均一なイメージングプロトコルで操作されます。 一連のPET/CTスキャン全体をDICOMファイルとしてエクスポートし、指定されたクラウドプラットフォームにアップロードする前に、一意の追跡番号で完全に匿名化する必要があります。

5.3.2 サイトで取得されたPET/CTスキャンのPET/CTイメージング品質制御画像は、分析のために高い画質を確保するために、中央研究所でPET/CTで経験した独立した放射線科医によってダウンロードおよびレビューされます。 必要なシーケンスがないケースは、最初に除外されます。 透明度が不十分で、解像度が低い、モーションアーティファクトまたはイメージング分析に影響を与える可能性のあるその他の邪魔な要因がある画像は、さらに除外されます。

5.3.3 PET/CTイメージング注釈適切なシーケンス内の脳の関心領域（ROI）は、PET/CTイメージングで少なくとも5年の経験を持つ専門の放射線科医によって手動で注釈が付けられます。 統計的パラメトリックマッピング（SPM）は、イメージングセグメンテーションに適したツールです。

すべての脳画像は、最初に12パラメーターのアフィン変換を使用してモントリオール神経研究所（MNI）スペースに標準化され、その後非線形登録を使用して、2×2×2 mm3ボクセルに再サンプリングされました。 次に、すべての正規化された画像を、8 mm3の最大幅のガウスカーネルで8 mm3の全幅のガーネルを使用して滑らかにしました。 その後、滑らかな画像の頭蓋内組織は、MNI空間の脳マスク画像を使用して抽出されました。 すべての頭蓋内ボクセルの標準化された取り込み値（SUV）を合計して、脳全体のグルコース消費を反映するために使用された全脳SUV（SUVWHOLE-BRAIN）を取得しました。 自動解剖学的標識（AAL）アトラスを使用して、MNI空間で90の二国間領域（ROI）がMNI空間で選択されました。 小脳は参照領域1として使用されました。 特定の脳領域のsuvmeanは、小脳のsubmeanによって分割されました。 したがって、ROIのSUV比（SUVR）が計算されました。 3番目の上級専門家放射線科医は、紛争解決と注釈のレビューを担当します。

6.0試行手順以下に説明するように、試行手順はフローチャートにまとめられています。 タイムコースラインの下でのアスタリスクは、被験者が試験に登録される可能性のあるタイムポイントを示しています。 手順はそれに応じて実行されます。

7.0統計分析このセクションでは、試験の統計戦略と手順の概要を説明します。 試験が開始された後、プライマリおよび/または主要な二次仮説、またはそれらの仮説に関連する統計的方法に変更が加えられた場合、それに応じてプロトコルが修正されます。

7.1統計分析計画の概要研究デザインの概要概要大腸がん（CRC）予測割り当てのOSの予測におけるブリッジの予測精度とパフォーマンスの優位性を検証する前向き、観察、予後試験。 すべての被験者は、必要な画像データ7.2仮説/推定目標と研究の仮説に基づいて、4つの予測因子によって「予測された生存」または「予測された非生存」として評価されます。セクション3.0に記載されています。 7.3分析集団予測因子の前向き評価を受け、予後を提供するすべての登録された被験者は、この集団に含まれます。

7.4研究エンドポイントの統計的方法このセクションでは、一次および二次目標に対処する統計的方法について説明します。

プライマリ精度エンドポイント曲線下面積（AUC）AUCは、ランダムに選択された正の例がランダムに選択された否定的な例よりも高くランク付けされる確率として定義されます。 より高いAUCは、明確な予測因子のより良い分類パフォーマンスを示します。 AUCは、さまざまな予測確率のしきい値に基づいて、偽陽性の症例（1特異性）の割合に対して真の陽性症例（感度）の割合（感度）の割合をプロットするレシーバー動作特性（ROC）の曲線下面積を計算することによって評価されます。 AUCの95％信頼区間（95％CI）は、1000サンプリング時間のブートストラップ戦略によって生成されます。

二次精度のエンドポイント感度感度は、真の正の速度としても知られている、実際の正の総症例の中で予測される正の症例の割合として定義されます。

この研究では、ブリッジの感度は、「実際の生存者」被験者全体の「予測された生存」被験者の割合を計算することにより評価されます。 感度の95％信頼区間（95％CI）は、1000サンプリング時間のブートストラップ戦略によって生成されます。

特異性の特異性は、真の負の速度とも呼ばれる、実際の総合的な症例の中で予測される負の症例の割合として定義されます。

この研究では、ブリッジの特異性は、「実際の非生存者」被験者全体の「予測された非生存」被験者の割合を計算することにより評価されます。 特異性の95％信頼区間（95％CI）は、1000サンプリング時間のブートストラップ戦略によって生成されます。

正の予測値陽性予測値（PPV）は、総予測される陽性症例の中で実際の陽性症例の割合として定義されます。

この研究では、BridgeのPPVは、「実際の生存」被験者の割合を「予測される生存」被験者の中で「実際の生存」被験者の割合を計算することによって評価されます。 PPVの95％信頼区間（95％CI）は、1000サンプリング時間のブートストラップ戦略によって生成されます。

負の予測値負の予測値（NPV）は、総予測される負の症例の中で実際の負の症例の割合として定義されます。

この研究では、ブリッジのNPVは、「実際の非生存者」被験者の割合を総「非生存者」被験者の中の割合を計算することにより評価されます。 NPVの95％信頼区間（95％CI）は、1000サンプリング時間のブートストラップ戦略によって生成されます。

二次比較エンドポイントDelongのテストDelongのテストは、2つ以上の相関ROC曲線のAUCを比較するためのノンパラメトリックテストです。

BridgeのAUCは、Delongのテストにより、それぞれ他の2つの予測因子のAUCと比較されます。 0.05未満の両側P値が有意とみなされました。

学生のT検定学生のT検定は、通常の分布と均一性の分散に従う2つのデータセットの平均の間に有意差があるかどうかを判断するために使用される推論統計です。

ブリッジの平均AUCは、学生のT検定により、それぞれ他の3つの予測因子の平均AUCと比較されます。 0.05未満の両側P値が有意とみなされました。

7.5ベースライン特性と人口統計の統計的方法関連する各ベースライン特性の明確な病理学的応答（生存と非生存）を持つ2つのグループの比較可能性は、表および/またはグラフの使用によって評価されます。 サブグループの被験者の数と割合が表示されます。 人口統計学的変数（年齢や性別など）およびベースライン特性（臨床段階など）は、記述統計またはカテゴリテーブルのいずれかによって要約されます。 学生のt検定またはウィルコクソン署名ランクテストは、連続変数を比較するために実行されますが、χ2テストまたはカテゴリ変数のフィッシャーの正確なテストが比較されます。

7.6サンプルサイズと電力計算研究では、約213人の被験者を連続して登録します。 AUC（H1）の場合、この研究では、213人の被験者を持つAlpha = 0.05（両側）のBridgeで0.80のAUCを検出するための約85％の力があります。

サンプルサイズと電力計算は、ソフトウェアパス15。8.0の機密性とデータ共有計画8.1トライアルで生成されたデータの機密性は、出版物に含まれる範囲を除き、調査員によって機密と見なされます。 裁判中、被験者は一意の追跡番号によって識別されます。

8.2データ共有計画サブジェクトデータ（PET/CTおよび病理学的スライドの参加者情報と原点画像）および完全な研究プロトコルは、科学コミュニティがすぐに公開して、できるだけ少ない制限で利用できるようになります。 すべてのリクエストは、検討のために調査員に提出する必要があります。 必要に応じて、被験者データと機関審査委員会の承認のリリース前に、データ使用契約が必要になります。

9.0スポンサーと協力者9.1スポンサーは、Zhengzhou Universityの最初の関連病院が後援しています。

9.2責任者/調査員

調査プロトコルは、すべての著者によって完成およびレビューされます。 主任研究者は研究プロトコルを担当します。 中央の連絡先情報は次のとおりです。

Yujie Bai教授、MD電話：0371-18801221165メール：baiyujie1010@163.com 9.3資金調達の役割研究資金は、Grant No.81872188、No.81902867、No.82001986、およびNo.81903152の下で、中国国立自然科学財団によって支援されています。 資金提供者は、研究デザイン、データ収集、データ分析、データ解釈、レポートの執筆、または出版のためにレポートを提出する決定には役割を果たしていません。

9.4倫理委員会この研究は、Zhengzhou大学の第1関連病院の倫理委員会によって承認されています。