通过常规产前性传播感染筛查实现健康预期 (HERA)

目标1 程序

i. 筛查、招募和入组

我们将在哈博罗内及周边村庄的多达十家诊所中，识别并招募2000名前来接受产前保健（ANC）服务的孕妇。所有首次进行产前保健就诊的孕妇，在根据博茨瓦纳国家指南完成标准的HIV和梅毒筛查后，将接受资格筛查。符合年龄、妊娠状态、孕周、产前保健就诊和居住地标准且感兴趣的妇女，将被宣读一份简短的研究描述。经诊所助产士确认符合资格（无需要综合征治疗的宫颈阴道炎）后，将向妇女提供更详细的研究信息，并邀请其提供知情同意。感兴趣的妇女将被宣读研究知情同意书，其中将包括关于沙眼衣原体（CT）和淋病奈瑟菌（NG）感染、研究风险和获益以及每种潜在分组分配的信息。工作人员将记录不合格或拒绝的原因，并从诊所日志中收集基本的去识别化信息，用于描述性分析。

在入组前，将从每位研究参与者处获得书面知情同意。无法阅读和/或书写的妇女将需要在上述程序进行时有公正的见证人在场。将向参与者提供知情同意书的副本。表格将以英语和茨瓦纳语提供。对于15-17岁的合格参与者，将寻求其父母/监护人的同意（如果父母/监护人不在场，则通过电话获得口头同意，并由研究团队记录）。

所有参与者招募都将在博茨瓦纳的政府诊所进行。研究将由一名研究协调员和一名护士协调员管理，他们将常驻研究诊所，监督一个由经验丰富的研究助理和一名合格的研究护士组成的现场团队，该团队负责研究的日常执行，包括招募、入组和随访。一名研究临床医生也将随时待命，以解答研究团队的临床问题并提供治疗。主要研究者负责研究的整体执行和管理。

在招募期间，可能会在诊所张贴研究海报、传单和其他材料，以告知可能符合条件的孕妇关于本研究的信息。所有招募和材料将由IRB审查和批准。研究工作人员将接受研究方法、方案和伦理人体研究的培训。

ii. 随机化程序

随机化将在完成所有常规产前程序并加入研究后进行。随机化程序参考了社区参与的意见。参与者将按1:1的比例进行随机化，并按招募地点分层，以确保每个地点内各研究组之间的分配平衡。随机序列将由研究统计学家生成和监督。随机化和分配将通过REDCap随机化模块实施，该模块将在确认资格后自动将参与者分配到研究组，确保在整个入组过程中分配隐藏。一旦分配，随机化分配将被揭盲。为了尽量减少研究的非盲性对结果的影响，持续的数据监测将不包括按地点或组别分列的终点信息。只有研究统计学家会按组别或地点审查终点数据。

iii. 基线（首次产前保健）访视程序

所有参与者：所有参与者将接受标准护理，即由诊所助产士根据博茨瓦纳的标准护理进行的常规产前保健服务，包括产科病史、健康状况（如体重、血压、贫血、尿液分析）的临床评估，内盆腔检查，常规实验室检查（如全血细胞计数、血型和Rh因子），提供者发起的咨询以及HIV和梅毒筛查，如需则进行梅毒治疗，破伤风类毒素免疫接种，以及铁和叶酸补充。HIV抗体检测呈阳性的妇女将接受CD4 T细胞和HIV-1病毒载量筛查，并转诊进行专家审查和启动抗逆转录病毒治疗。这些程序将在加入研究之前完成。此后，所有参与者将被要求回答一份问卷。

问卷：将向所有参与者以他们偏好的语言（如英语或茨瓦纳语）进行访谈员管理的问卷调查。问卷将改编自我们先前STI筛查研究中使用的方法或文献中记载的方法。数据也将从参与者的产科记录卡和诊所记录中提取。

主要测量指标将包括：1）人口统计学和社会经济状况；2）产科、妇科、既往医疗和性健康史；3）性伴侣和关系动态，包括亲密伴侣暴力的风险；以及4）患者与交通、共付额、因等待或安排额外访视而可能损失的工资相关的直接和间接成本。将记录常规产前程序中获得的体格和盆腔检查结果，以及梅毒和HIV检测结果。

干预组：除上述标准护理外，干预组的参与者将在首次产前保健时接受CT和NG筛查。用于筛查的样本将包括两个自我采集的阴道拭子。第一个拭子将用于CT/NG筛查（使用CT/NG检测）。第二个拭子将储存用于未来STI和阴道感染的筛查。未来检测产生的结果将不会返回给参与者，因为它们可能不再反映当前的临床状况，因此可能不具有临床适用性。

CT/NG阳性的参与者将使用美国CDC推荐的治疗方案进行治疗，口服阿奇霉素1g治疗CT，注射头孢曲松500mg治疗NG。（注：Maduo研究中，接受CT和/或NG感染治疗的参与者治愈率达到100%）。检测呈阳性的参与者将接受关于STI的咨询，伴侣通知和治疗的重要性，以及治疗结束后七天内禁欲。检测呈阳性的参与者也将被安排在治疗后大约四周进行治愈检测。

所有面向参与者的研究工作人员将接受关于伴侣通知咨询的培训。例如，重要的是要明确妊娠期间CT感染的持续时间未知，许多感染是无症状的，并且感染并不暗示伴侣不忠。参与者将获得几种伴侣服务选择：（1）不披露，在存在亲密伴侣暴力风险的情况下；（2）支持性披露，参与者由受过培训的研究工作人员亲自或通过电话协助通知其伴侣，并可以选择带伴侣到研究诊所接受咨询和治疗；以及（3）快速伴侣治疗，参与者可以在医疗保健提供者检查伴侣之前将治疗带给伴侣。

标准护理组：在基线和孕晚期访视时，我们将要求从常规收集的样本中收集残余尿液。尿液样本将被储存，并在分娩后用于检测CT和NG，以回顾性评估基线STI患病率在研究组之间是否可比，并支持妊娠期间感染动态的二次分析。由于储存样本的检测将是回顾性的，结果可能无法反映结果可用时参与者的当前感染状态。储存样本回顾性检测的个体结果将不会作为诊断结果返回。然而，标准护理组中储存样本检测CT和/或NG呈阳性的参与者将被通知并提供CT/NG检测，如果重复检测呈阳性则提供治疗。此外，标准护理组的所有参与者将获得研究联系信息，并被告知在研究进行期间，他们可以在分娩后随时要求STI筛查。

iv. 超声检查

入组后，两个研究组的所有参与者都将预约由与研究合作、接受博茨瓦纳大学妇产科专科培训项目培训的研究从业者进行超声检查。此后，将鼓励参与者参加通过常规护理提供的所有定期安排的超声检查。

v. 孕晚期访视

孕晚期访视将在孕28至32周之间进行。我们将尽力安排该访视与常规产前保健访视时间一致。此次访视的数据收集将包括关于妊娠进展、常规监测和临床检查结果、入组后任何偶发HIV诊断和治疗启动、医疗保健就诊或住院以及药物或补充剂使用的信息。如果参与者在访视前提前分娩，此信息将在对参与者的常规随访电话中推断。研究护士将接受充分培训，以收集相关的围产期病史，确定母婴（如果是活产）的整体健康状况，并在必要时将其与相关的卫生服务联系起来。

干预组的参与者将提供两个自我采集的阴道拭子。第一个拭子将用于CT/NG筛查。第二个拭子将储存用于未来STI和阴道感染的筛查。未来检测产生的结果将不会返回给参与者，因为它们可能不再反映当前的临床状况，因此可能不具有临床适用性。结果、治疗、伴侣服务和治愈检测将按照基线所述进行。

vi. 分娩后数据收集

我们将进行完整的病历审查，以收集出生日期、出生体重、分娩方式、自发性早产、引产早产和剖宫产。我们的主要结局，早产（<37孕周），将根据分娩日期、末次月经和超声孕周计算。如果末次月经和超声结果不一致，我们将仅根据超声重新确定孕周。我们还将试图确定早产是否为医学指征（如存在子痫前期、胎盘早剥、宫内生长受限、胎儿窘迫）。次要结局将包括婴儿结局：低出生体重（< 2500g），以及早产或低出生体重的复合指标；极早产（<32孕周）；以及早产亚型（自发性、医学指征），这些将从婴儿记录中提取；以及妊娠/母体结局：妊娠期高血压（妊娠20周后收缩压（≥140）或舒张压（≥90）一次或两次升高），子痫前期（妊娠20周后高血压伴显著蛋白尿），以及偶发HIV感染将从产科记录中提取。如果数据缺失，我们将检查集成患者管理系统（IPMS），这是一个包含实验室记录的全国性电子系统，然后通过电话对参与者进行随访。

v. 保留策略 为确保高参与者保留率，我们将借鉴我们在博茨瓦纳先前工作中成功的策略。这些包括部署经过培训并密切监督的工作人员，提供合理的报销以覆盖时间和交通费用，以及收集参与者及其可信赖联系人的多种联系方式（短信、WhatsApp、电话）。

出于随访目的，研究工作人员将收集参与者的定位信息，包括电话号码，并将收集两个或更多可信赖人士的联系方式以确保随访。未按计划返回访视的参与者将由诊所和研究工作人员主动联系，并鼓励其返回接受护理。

vi. 参与者报销 参与者将在每次研究访视时获得100博茨瓦纳普拉（约7美元）的报销，以覆盖他们的时间和交通成本。

vii. 统计分析

对于每个结局和研究组以及感兴趣的亚组（如产次、年龄、HIV状态），将使用分类变量的频率和比例以及连续变量的均值、中位数和IQR生成描述性统计。假设检验将主要基于具有诊所随机截距的广义线性混合模型（GLMM），这将使我们能够控制诊所内的相关性，并解释由于诊所间差异导致的结局变异性。此外，诊所的随机效应将解释诊所间样本量的不平衡。另外，我们将考虑纳入第二个随机效应，用于组别和诊所之间的交互作用，如Feaster等人（2011年）所建议。将测试交互作用，如果显著则包含在模型中。否则，将被排除。这将使我们能够将结论推广到我们研究中包含的诊所之外。此外，在所有分析中，我们将考虑纳入基于我们概念模型选择的其他协变量。我们的整体建模方法将基于Hosmer和Lemeshaw引入的“变量的有目的选择”策略，其中将考虑主题重要性、自变量之间的关系（如相关性、混杂和交互作用）以及统计显著性。在所有统计检验中，显著性将基于0.05的alpha水平确定，交互作用除外，将使用更宽松的0.10 alpha水平。

对于我们的第一个假设，即干预组的妇女与标准护理组的妇女相比，经历早产的可能性更低，我们将使用混合效应对数二项回归，以指示参与者是否经历早产（是与否）的二元变量作为结局变量，研究组别作为主要固定效应。我们将检查调整和未调整的模型。协变量的纳入将基于引言段中描述的考虑因素。此外，尽管我们没有假设任何交互作用，但为了确保模型的结构完整性，将测试研究组别与协变量之间以及协变量之间的所有双向交互作用。不显著的交互作用将从最终模型中排除，而显著的交互作用将通过计算和测试交互作用中涉及的因子对结局的简单主效应来进一步评估。我们应注意，经历过流产、死产、双胞胎和缺失/失访的妇女将被排除在此分析之外（即，仅包括活产的妇女）。在整个研究过程中，我们将仔细监测预期事件（如流产）和意外事件，以确保它们与干预无关。

对于我们的次要假设，即与标准护理组的妇女相比，干预组的妇女经历i）低出生体重（< 2500g），ii）早产或低出生体重，iii）极早产（<32周），或iv）子痫前期的可能性更低，我们将使用与上述相同的方法，以低出生体重（是与否）、早产或低出生体重（是与否）、极早产（是与否）、经历子痫前期（是与否）的指标变量作为结局。我们还将合并不良出生结局（早产、低出生体重、流产或死产），根据不良新生儿结局复合指标的分布，我们将使用线性或对数线性混合回归，以复合评分作为结局，干预组别作为主要预测因子。

最后，我们假设产次将作为干预与经历早产结局之间的调节变量，预计干预在未产妇中更有效。为了探索这一假设，我们将使用混合效应对数二项回归，以指示参与者是否经历早产的二元变量作为结局，研究组别、产次（未产妇与非未产妇）以及两者之间的交互作用作为主要固定效应，其中交互作用是主要关注点。如果发现交互作用显著，则我们将通过分别计算和测试干预在未产妇和非未产妇中的简单主效应来评估它。只有活产的妇女将被纳入此分析。

我们还将探索干预是否在HIV阳性妇女（与HIV阴性相比）和年轻妇女（<25岁，与年长妇女≥25岁相比）中具有差异效应。将使用与产次分析相似的解析方法，其中研究组别与HIV状态和年龄的交互作用是主要关注点。如果发现交互作用显著，则我们将通过按HIV状态和年龄组计算和测试干预的简单主效应来评估它。只有活产的妇女将被纳入此分析。

目标2 程序

i. 数据收集

对于目标2，我们将收集与护理成本相关的因素。从患者角度，数据将通过访谈员管理的问卷收集，如上所述，将包括直接成本（如共付额）、交通和儿童保育成本，以及工资损失的机会成本。从医疗保健提供者角度，数据将通过记录审查和时间动作观察收集。数据将包括人员时间和参与筛查、治疗、咨询和综合征评估的时间；以及用品和设备的成本。在观察期间，研究人员将不与提供者或患者直接互动，数据将仅与其工作相关。不需要额外的同意或访视。

ii. 成本分析

从政府支付者和患者的角度，我们将评估CT/NG筛查和治疗干预的财务成本（实际支出）和经济成本（所用资源的价值），包括规划、启动和培训、咨询、筛查、治疗、伴侣服务、治愈检测和再筛查；对象为首次产前保健访视时无症状的CT/NG孕妇。数据将从规划阶段到最终结局前瞻性收集，使用国内数据源以及我们先前开发的成本数据收集电子表格和手册。成本数据将主要以博茨瓦纳普拉收集，并使用市场汇率转换为美元。组成部分成本将分为规划、启动、资本和经常性（用品、人员、交通）。启动成本将包括与培训相关的材料和人员时间、用品和间接费用；资本成本，即固定/一次性支出，使用寿命超过一年且成本≥100美元（如PCR仪器），将在预期使用寿命内按3%的贴现率进行年化。对于经常性成本，我们将使用微观成本计算、自下而上的方法。时间动作观察将评估每个活动使用的用品以及涉及的人员类型和时间。我们将在研究实施过程中对每个活动进行大约25-100次观察。间接费用和基础设施将包括容纳PCR所需的任何额外诊所空间。

在评估由研究预算支付的资源时，我们将使用公共部门的人员和药物价格。例如，与用品采购相关的成本将从中央医疗用品处获得。人员工资等级将来自博茨瓦纳公共服务管理总局（DPSM）。我们将以与潜在公共部门扩大规模相称的水平对CT/NG检测试剂盒和PCR仪器进行成本核算。将注意评估志愿者时间，并排除仅作为研究活动一部分产生的任何成本。

从患者角度，我们将收集参与者因筛查干预而产生的任何额外（超出常规护理）访视或等待时间相关的自付费用和机会成本。等待时间将在每次访视结束时使用REDCap评估。与任何额外访视（如与接受治疗相关）相关的成本，包括参与者时间、交通或自付费用，将通过自我报告和记录提取来识别。为了捕捉参与者工资/薪金收入损失的机会成本，人均家庭收入将计算为家庭总收入除以家庭成员总数，并对儿童进行调整。为了公平评估这些成本，基线访谈中报告的平均人均家庭收入将用作该机会成本的代理。我们将计算每个组成部分活动的单位成本（每次初始筛查、治疗、伴侣治疗、治愈检测的成本）以及每人筛查、真实CT/NG感染治疗和真实CT/NG感染治愈的总成本。

将开发一个基于Excel的预算影响分析（BIA）模型，以评估全国范围内对无症状孕妇进行即时CT感染筛查计划的成本。BIA将遵循国际药物经济学与结果研究学会（ISPOR）BIA良好实践工作组提出的指南，其构建和呈现将参考CAB的意见。BIA模型将从政府支付者的角度出发，合格人群将包括博茨瓦纳年龄≥15岁、无症状的宫颈阴道感染孕妇，假设人口规模在时间范围（1-5年）内保持稳定。与筛查接受度、CT/NG患病率（按亚组）、治疗接受度、治愈检测和再筛查相关的参数将从目标1中得出。基础模型将包括首次产前保健筛查、治愈检测和孕晚期再筛查，使用即时策略；然而，可以调整筛查频率以评估成本变化（如去除孕晚期筛查）。此外，该模型可以允许调整PCR仪器的成本以代表集中实验室场景；然而，必须考虑治疗覆盖范围可能减少的问题。BIA模型将呈现未贴现成本，但如果CAB要求，可以计算净现值。为了解决参数和结构不确定性，该模型可用于评估结构假设和参数值可以变化的替代情景。模型和结果将与CAB讨论以确定表面效度。主要结局将是扩展到目标人群以及亚组的一年和五年成本。

iii. 成本效益评估：

我们将开发一个决策分析模型来估计增量成本效益比（ICER，成本差异除以健康结局差异）。对于成本，我们将同时考虑医疗保健和患者成本。我们的主要结局将是与标准护理相比，每避免一个额外DALY的增量成本。例如，与早产（主要结局）和低出生体重（次要结局）相关的DALY将使用健康指标与评估研究所（IHME）的全球疾病负担计算。该指标考虑：1）由于早产或低出生体重相关死亡率在生命第一年损失的生命年数，以及2）在存活超过第一年的早产或低出生体重婴儿比例中，平均残疾程度和残疾生存年数，使用博茨瓦纳的平均寿命和3%的贴现率。认识到关于LMIC成本效益阈值的争论，我们将与CAB政策制定者讨论选项，包括人均国内生产总值（GDP（7,738美元；2022年）以及博茨瓦纳当前实施的HIV和STI相关计划的ICER。例如，如果干预组的早产率为11%，标准护理组为16%，导致避免约50例早产/约238个DALY，根据GDP阈值，干预在增量成本为180万美元时可能被认为是成本有效的。此外，由于参与者在干预获益和/或实施成本方面存在差异，我们还将估计在预定亚组（如未产妇）中实施干预的成本效益。

iv. 不确定性分析：

对于每项分析，将通过多次抽样轮次对效果和成本参数进行概率多变量不确定性分析。参数将根据目标1生成的置信区间或沿合理范围变化。范围和分布将与已发表的研究进行比较，并将由博茨瓦纳的专家（如CAB成员）评估。所有成本结局将以算术平均值和95%置信区间呈现。我们将通过评估低于支付意愿阈值的ICER比例来计算情景具有成本效益的概率。

v. 敏感性分析：

将通过单向和多向方法进行敏感性分析，以识别结果的关键驱动因素（如检测试剂盒成本、效用权重），并评估改变这些参数如何影响总成本、每种策略的每患者成本以及ICER。要变化的参数将由CAB提供信息，可能包括PCR仪器的成本、CT/NG试剂盒和采集套件的成本、人员时间和工资、筛查和治疗接受度的概率、感染患病率、对早产和其他结局的影响度量，以及效用权重。参数将按其置信区间或合理范围变化。例如，CT/NG试剂盒成本的高值（目前约16美元/试剂盒）将是含税和关税的零售价，低值将是WHO目标价1美元（不包括设备成本）。如果干预有效但不具成本效益，我们将计算需要降低多少成本才能低于既定阈值。