Gesunde Lebenserwartung durch routinemäßige STI-Screenings während der Schwangerschaft (HERA)

Ziel 1 Verfahren

i. Screening, Rekrutierung und Einschreibung

Wir werden 2000 schwangere Frauen identifizieren und einschreiben, die sich in bis zu zehn Kliniken in Gaborone und umliegenden Dörfern zur Schwangerschaftsvorsorge (ANC) vorstellen. Alle schwangeren Frauen werden bei ihrem ersten ANC-Besuch nach den nationalen Richtlinien von Botswana auf HIV und Syphilis gescreent und anschließend auf Eignung geprüft. Interessierte Frauen, die die Alters-, Schwangerschafts-, Gestationsalter-, ANC-Besuchs- und Wohnkriterien erfüllen, wird eine kurze Studienbeschreibung vorgelesen. Nach Bestätigung der Eignung durch die Hebamme der Klinik (keine Zervikovaginitis, die eine syndromale Behandlung erfordert), erhalten die Frauen detailliertere Studieninformationen und werden zur Einwilligung nach Aufklärung eingeladen. Interessierten Frauen wird die Einwilligungserklärung der Studie vorgelesen, die Informationen zu Chlamydia trachomatis (CT)- und Neisseria gonorrhoea (NG)-Infektionen, Studienrisiken und -vorteilen sowie jede mögliche Gruppenverteilung enthält. Das Personal wird Gründe für die Nichteignung oder Ablehnung dokumentieren und grundlegende anonymisierte Informationen aus den Klinikprotokollen sammeln, um sie für deskriptive Analysen zu nutzen.

Vor der Einschreibung wird von jeder Studienteilnehmerin eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Frauen, die nicht lesen und/oder schreiben können, müssen während der oben genannten Verfahren eine unparteiische Zeugin anwesend haben. Den Teilnehmerinnen werden Kopien der Einwilligungserklärungen angeboten. Die Formulare sind in Englisch und Setswana verfügbar. Für geeignete Teilnehmerinnen im Alter von 15-17 Jahren wird die Einwilligung der Eltern/des Erziehungsberechtigten eingeholt (bei Abwesenheit telefonisch mündlich, dokumentiert vom Studienteam).

Die gesamte Teilnehmerrekrutierung findet in staatlichen Kliniken in Botswana statt. Die Studie wird von einem Studienkoordinator und einer Pflegekoordinatorin geleitet, die in den Studienkliniken stationiert sind und ein Feldteam aus erfahrenen Forschungsassistenten und einer qualifizierten Studienkrankenschwester beaufsichtigen, die für die tägliche Durchführung der Studienverfahren einschließlich Rekrutierung, Einschreibung und Nachverfolgung verantwortlich sind. Ein Studienkliniker steht ebenfalls für klinische Fragen des Studienteams und zur Verabreichung der Behandlung zur Verfügung. Der Hauptprüfer ist für die Gesamtdurchführung und -leitung der Studie verantwortlich.

Während der Rekrutierungsphasen können Studienplakate, Flyer und andere Materialien in den Kliniken ausgelegt werden, um potenziell geeignete schwangere Frauen auf die Studie aufmerksam zu machen. Alle Rekrutierungsmaßnahmen und Materialien werden von der Ethikkommission geprüft und genehmigt. Das Studienpersonal wird in den Methoden, dem Protokoll und der ethischen Forschung mit menschlichen Probanden geschult.

ii. Randomisierungsverfahren

Die Randomisierung erfolgt nach allen routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorgeverfahren und der Einschreibung in die Studie. Die Randomisierungsverfahren wurden durch Einbindung der Gemeinschaft informiert. Die Teilnehmerinnen werden im Verhältnis 1:1 nach Rekrutierungsort stratifiziert randomisiert, um eine ausgewogene Zuteilung über die Studienarme innerhalb jedes Standorts sicherzustellen. Die Randomisierungssequenz wird vom Studienstatistiker generiert und überwacht. Die Randomisierung und Zuteilung erfolgt über das REDCap-Randomisierungsmodul, das nach Bestätigung der Eignung automatisch Teilnehmerinnen den Studienarmen zuweist und so die Allokationsverdeckung während der gesamten Einschreibung gewährleistet. Nach der Zuweisung wird die Randomisierungszuweisung offengelegt. Um den Einfluss der Offenlegung der Studiengruppe auf die Ergebnisse zu minimieren, wird das laufende Datenmonitoring keine nach Standort oder Arm aufgeschlüsselten Endpunktinformationen enthalten. Nur der Studienstatistiker wird Daten zu Endpunkten nach Arm oder Standort überprüfen.

iii. Basisbesuch (erster ANC) Verfahren

Alle Teilnehmerinnen: Alle Teilnehmerinnen erhalten die Standardversorgung, d.h. routinemäßige ANC-Dienstleistungen, die von den Hebammen der Klinik gemäß der Standardversorgung in Botswana durchgeführt werden, einschließlich einer klinischen Beurteilung der geburtshilflichen Anamnese, des Gesundheitszustands (z.B. Gewicht, Blutdruck, Anämie, Urinanalyse), einer inneren Beckenuntersuchung, routinemäßiger Laboruntersuchungen (z.B. vollständiges Blutbild, Blutgruppe und Rhesusfaktor), anbieterinitiierter Beratung und Screening auf HIV und Syphilis, Behandlung von Syphilis falls erforderlich, Tetanustoxoid-Impfung und Eisen- und Folsäure-Supplementierung. Frauen, die positiv auf HIV-Antikörper getestet werden, erhalten ein CD4-T-Zellen- und HIV-1-Viruslast-Screening und werden zur fachärztlichen Überprüfung und Einleitung einer antiretroviralen Therapie überwiesen. Diese Verfahren werden vor der Einschreibung in die Studie durchgeführt. Anschließend werden alle Teilnehmerinnen gebeten, einen Fragebogen zu beantworten.

Fragebogen: Ein durch einen Interviewer verwalteter Fragebogen wird allen Teilnehmerinnen in ihrer bevorzugten Sprache (z.B. Englisch oder Setswana) vorgelegt. Der Fragebogen wird aus Maßnahmen adaptiert, die in unseren früheren STI-Screening-Studien verwendet oder in der Literatur dokumentiert wurden. Daten werden auch aus der geburtshilflichen Aufzeichnungskarte der Teilnehmerin und den Klinikunterlagen extrahiert.

Die Hauptmaßnahmen umfassen: 1) Demografie und sozioökonomischer Status; 2) geburtshilfliche, gynäkologische, frühere medizinische und sexuelle Gesundheitsanamnese; 3) Sexualpartner und Beziehungsdynamiken, einschließlich des Risikos von Gewalt durch den Partner; und 4) direkte und indirekte Kosten der Patientin im Zusammenhang mit Transport, Zuzahlungen, potenziellem Lohnausfall aufgrund von Wartezeiten oder zusätzlichen Terminvereinbarungen. Körperliche und Beckenuntersuchungsbefunde sowie Syphilis- und HIV-Testergebnisse aus routinemäßigen Schwangerschaftsvorsorgeverfahren werden aufgezeichnet.

Interventionsarm: Zusätzlich zur oben beschriebenen Standardversorgung erhalten Teilnehmerinnen im Interventionsarm ein Screening auf CT und NG bei ihrem ersten ANC. Für das Screening gesammelte Proben umfassen zwei selbst entnommene Vaginalabstriche. Der erste Abstrich wird für das CT/NG-Screening (mit CT/NG-Assay) verwendet. Der zweite Abstrich wird für zukünftiges Screening auf STIs und Vaginalinfektionen gelagert. Ergebnisse aus zukünftigen Tests werden den Teilnehmerinnen nicht mitgeteilt, da sie möglicherweise nicht mehr den aktuellen klinischen Status widerspiegeln und daher klinisch nicht anwendbar sein könnten.

CT/NG-positive Teilnehmerinnen werden mit von den US CDC empfohlenen Behandlungen therapiert und erhalten 1g Azithromycin oral für CT und 500 mg Ceftriaxon per Injektion für NG. (Anmerkung: Die Maduo-Studie erreichte eine 100%ige Heilungsrate bei Teilnehmerinnen, die wegen CT- und/oder NG-Infektion behandelt wurden). Teilnehmerinnen, die positiv getestet werden, erhalten Beratung zu STIs, der Bedeutung der Partnerbenachrichtigung und -behandlung sowie Enthaltsamkeit vom Geschlechtsverkehr bis sieben Tage nach der Behandlung. Teilnehmerinnen, die positiv getestet werden, werden auch für einen Heilungsnachweis etwa vier Wochen nach der Behandlung eingeplant.

Alle teilnehmerbezogenen Studienmitarbeiter werden in der Partnerbenachrichtigungsberatung geschult. Zum Beispiel ist es wichtig zu klären, dass die Dauer der CT-Infektion während der Schwangerschaft unbekannt ist, viele Infektionen asymptomatisch sind und Infektionen nicht die Treue des Partners implizieren. Teilnehmerinnen erhalten mehrere Optionen für Partnerdienste: (1) Keine Offenlegung im Falle eines Risikos für Gewalt durch den Partner; (2) unterstützte Offenlegung, bei der die Teilnehmerin von geschultem Studienpersonal persönlich oder telefonisch bei der Benachrichtigung ihrer Partner unterstützt wird und die Möglichkeit erhält, Partner zur Beratung und Behandlung in die Studienkliniken zu bringen; und (3) beschleunigte Partnertherapie, bei der die Teilnehmerin die Behandlung zu Partnern bringen kann, bevor der Partner von einem Gesundheitsdienstleister untersucht wird.

Standardversorgungsarm: Bei der Basis- und Dritt-Trimester-Untersuchung werden wir bitten, Resturin aus den routinemäßig gesammelten Proben zu entnehmen. Die Urinproben werden gelagert und nach der Entbindung auf CT und NG getestet, um retrospektiv zu bewerten, ob die STI-Prävalenz zu Studienbeginn zwischen den Studienarmen vergleichbar ist und um sekundäre Analysen der Infektionsdynamiken während der Schwangerschaft zu unterstützen. Da Tests der gelagerten Proben retrospektiv erfolgen, spiegeln die Ergebnisse möglicherweise nicht den aktuellen Infektionsstatus der Teilnehmerinnen zum Zeitpunkt der Verfügbarkeit der Ergebnisse wider. Einzelergebnisse aus retrospektiven Tests gelagerter Proben werden nicht als diagnostische Ergebnisse zurückgemeldet. Teilnehmerinnen in der SOC-Gruppe, deren gelagerte Proben positiv auf CT und/oder NG getestet werden, werden jedoch benachrichtigt und CT/NG-Tests angeboten, wobei eine Behandlung erfolgt, wenn der Wiederholungstest positiv ist. Darüber hinaus erhalten alle Teilnehmerinnen in der SOC Studienkontaktinformationen und werden informiert, dass sie nach der Entbindung jederzeit während der laufenden Studie ein STI-Screening anfordern können.

iv. Ultraschall

Nach der Einschreibung werden alle Teilnehmerinnen in beiden Studienarmen für einen Ultraschall angemeldet, der von einem Studienpraktiker durchgeführt wird, der in Zusammenarbeit mit dem Fachausbildungsprogramm für Geburtshilfe und Gynäkologie der Universität von Botswana geschult wurde. Danach werden Teilnehmerinnen ermutigt, alle regulär angebotenen Ultraschalluntersuchungen im Rahmen der Routineversorgung wahrzunehmen.

v. Dritt-Trimester-Untersuchung

Die Dritt-Trimester-Untersuchung findet zwischen der 28. und 32. Schwangerschaftswoche statt. Wir werden unser Bestes tun, den Termin mit einem routinemäßigen ANC-Besuch zu koordinieren. Die Datenerhebung bei diesem Besuch umfasst Informationen zum Schwangerschaftsverlauf, routinemäßige Überwachungs- und klinische Untersuchungsbefunde, jede neu aufgetretene HIV-Diagnose und Behandlungseinleitung, Gesundheitsbesuche oder Krankenhausaufenthalte sowie Medikamenten- oder Supplementeinnahme seit der Einschreibung. Wenn Teilnehmerinnen vor dem Besuch eine frühe Entbindung hatten, werden diese Informationen während eines routinemäßigen Follow-up-Anrufs an die Teilnehmerin ermittelt. Forschungskrankenschwestern werden angemessen geschult, um relevante perinatale Anamnese zu erheben, das allgemeine Wohlbefinden von Mutter und Neugeborenem bei einer Lebendgeburt festzustellen und sie bei Bedarf mit relevanten Gesundheitsdiensten zu verbinden.

Teilnehmerinnen im Interventionsarm geben zwei selbst entnommene Vaginalabstriche ab. Der erste Abstrich wird für das CT/NG-Screening verwendet. Der zweite Abstrich wird für zukünftiges Screening auf STIs und Vaginalinfektionen gelagert. Ergebnisse aus zukünftigen Tests werden den Teilnehmerinnen nicht mitgeteilt, da sie möglicherweise nicht mehr den aktuellen klinischen Status widerspiegeln und daher klinisch nicht anwendbar sein könnten. Ergebnisse, Behandlung, Partnerdienste und Heilungsnachweis werden wie bei der Basisuntersuchung beschrieben durchgeführt.

vi. Datenerhebung nach der Geburt

Wir werden eine vollständige Überprüfung der Krankenakte durchführen, um Geburtsdatum, Geburtsgewicht, Entbindungsmethode, spontane Frühgeburt, eingeleitete Frühgeburt und Kaiserschnitt zu erfassen. Unser primäres Ergebnis, Frühgeburt (<37 Schwangerschaftswochen), wird basierend auf Entbindungsdatum, letzter Menstruation und Ultraschalldatierung berechnet. Wenn letzte Menstruation und Ultraschall nicht übereinstimmen, werden wir nur basierend auf dem Ultraschall neu datieren. Wir werden auch versuchen festzustellen, ob die Frühgeburt medizinisch indiziert war (z.B. Vorliegen von Präeklampsie, Plazentaablösung, intrauteriner Wachstumsrestriktion, fetaler Belastung). Sekundäre Ergebnisse umfassen Säuglingsergebnisse: niedriges Geburtsgewicht (<2500g) und ein zusammengesetztes Maß für Frühgeburt oder niedriges Geburtsgewicht; sehr frühe Frühgeburt (<32 Schwangerschaftswochen); und Frühgeburt-Untertypen (spontan, medizinisch indiziert), die aus der Säuglingsakte extrahiert werden; und Schwangerschafts-/mütterliche Ergebnisse: Schwangerschaftshypertonie (ein-zwei Erhöhungen des systolischen (>=140) oder diastolischen Blutdrucks (>=90) nach der 20. Schwangerschaftswoche), Präeklampsie (Hypertonie mit erheblicher Proteinurie nach der 20. Schwangerschaftswoche), und neu aufgetretene HIV-Infektion werden aus der geburtshilflichen Akte extrahiert. Wenn Daten fehlen, überprüfen wir das Integrierte Patientenmanagementsystem (IPMS), ein landesweites elektronisches System, das Laboraufzeichnungen enthält, und kontaktieren anschließend die Teilnehmerinnen telefonisch.

v. Bindungssstrategie Um eine hohe Teilnehmerbindung sicherzustellen, nutzen wir erfolgreiche Strategien aus unserer früheren Arbeit in Botswana. Dazu gehören der Einsatz von geschultem und eng beaufsichtigtem Personal, angemessene Erstattungen zur Deckung von Zeit- und Reisekosten sowie das Sammeln mehrerer Kontaktmethoden (SMS, WhatsApp, Telefonanrufe) für Teilnehmerinnen und ihre vertrauten Kontaktpersonen.

Zu Follow-up-Zwecken sammelt das Studienpersonal Lokalisierungsinformationen der Teilnehmerinnen, einschließlich Telefonnummer, und Kontaktdaten von zwei oder mehr vertrauenswürdigen Personen, um die Nachverfolgung sicherzustellen. Teilnehmerinnen, die nicht zu geplanten Besuchen zurückkehren, werden aktiv von Klinik- und Studienpersonal kontaktiert und ermutigt, zur Versorgung zurückzukehren.

vi. Teilnehmererstattung Teilnehmerinnen erhalten eine Erstattung von 100 Botswana Pula (ca. 7 $) für jeden Studienbesuch, um ihre Zeit- und Reisekosten zu decken.

vii. Statistische Analyse

Für jedes Ergebnis und jeden Studienarm sowie für interessante Untergruppen (z.B. Parität, Alter, HIV-Status) werden deskriptive Statistiken mit Häufigkeiten und Anteilen für kategoriale Variablen und Mittelwerten, Medianen und IQRs für kontinuierliche Variablen generiert. Hypothesentests basieren hauptsächlich auf generalisierten linearen gemischten Modellen (GLMM) mit zufälligen Achsenabschnitten für Kliniken, die es uns ermöglichen, die Korrelation innerhalb der Kliniken zu kontrollieren und die Variabilität im Ergebnis aufgrund von Unterschieden zwischen Kliniken zu berücksichtigen. Außerdem würde der Zufallseffekt für Kliniken Ungleichgewichte in der Stichprobengröße zwischen Kliniken berücksichtigen. Zusätzlich werden wir in Betracht ziehen, einen zweiten Zufallseffekt für die Interaktion zwischen Arm und Klinik einzubeziehen, wie von Feaster et al (2011) vorgeschlagen. Der Interaktionseffekt wird getestet und, falls signifikant, in das Modell/die Modelle aufgenommen. Andernfalls wird er ausgeschlossen. Dies würde es uns ermöglichen, Verallgemeinerungen über die in unserer Studie enthaltenen Kliniken hinaus vorzunehmen. Darüber hinaus werden wir in allen Analysen die Einbeziehung anderer Kovariaten in Betracht ziehen, die auf unserem konzeptionellen Modell basieren. Unser gesamter Modellierungsansatz basiert auf der Strategie der "zweckmäßigen Variablenauswahl", eingeführt von Hosmer und Lemeshaw, wobei fachliche Bedeutung, Beziehungen zwischen den unabhängigen Variablen (z.B. Korrelationen, Verwechslung und Interaktionen) und statistische Signifikanz berücksichtigt werden. Bei allen statistischen Tests wird die Signifikanz basierend auf einem Alpha-Niveau von 0,05 bestimmt, außer bei Interaktionen, wo ein liberaleres Alpha-Niveau von 0,10 verwendet wird.

Für unsere erste Hypothese, dass Frauen im Interventionsarm mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine Frühgeburt erleben als Frauen in der Standardversorgung, verwenden wir eine gemischte log-binomiale Regression mit einer binären Variable, die angibt, ob eine Teilnehmerin eine Frühgeburt erlebt hat (ja vs. nein), als Ergebnisvariable und Studienarm als primärer Fixeffekt. Wir untersuchen sowohl angepasste als auch unangepasste Modelle. Kovariaten werden basierend auf den in der einleitenden Absatz beschriebenen Überlegungen einbezogen. Zusätzlich, obwohl wir keine Interaktionen hypothetisierten, werden zur Sicherstellung der strukturellen Integrität des Modells alle Zwei-Wege-Interaktionen zwischen dem Studienarm und Kovariaten sowie zwischen Kovariaten getestet. Nicht signifikante Interaktionen werden aus dem endgültigen Modell ausgeschlossen, während signifikante Interaktionen weiter bewertet werden, indem die einfachen Haupteinflüsse der an der Interaktion beteiligten Faktoren auf das Ergebnis berechnet und getestet werden. Wir sollten beachten, dass Frauen, die einen Verlust durch Fehlgeburt, Totgeburt, Zwillinge und fehlende/LTFU erlebt haben, von dieser Analyse ausgeschlossen werden (d.h. nur Frauen, die eine Lebendgeburt hatten, werden einbezogen). Während der gesamten Studie werden wir erwartete Ereignisse (z.B. Fehlgeburt) und unerwartete Ereignisse sorgfältig überwachen, um sicherzustellen, dass sie nicht mit der Intervention assoziiert sind.

Für unsere sekundären Hypothesen, dass Frauen in der Intervention mit geringerer Wahrscheinlichkeit i) niedriges Geburtsgewicht (<2500g), ii) Frühgeburt oder niedriges Geburtsgewicht, iii) sehr frühe Frühgeburt <32 Wochen oder iv) Präeklampsie erleben als Frauen in der Standardversorgung, verwenden wir die gleiche Methode wie oben beschrieben mit Indikatorvariablen für niedriges Geburtsgewicht (ja vs. nein), Frühgeburt oder niedriges Geburtsgewicht (ja vs. nein), sehr frühe Frühgeburt (ja vs. nein), Auftreten von Präeklampsie (ja vs. nein) als Ergebnisse. Wir werden auch ungünstige Geburtsergebnisse (Frühgeburt, niedriges Geburtsgewicht, Fehlgeburt oder Totgeburt) kombinieren; abhängig von der Verteilung des zusammengesetzten Maßes für die ungünstigen neonatalen Ergebnisse verwenden wir entweder lineare oder log-lineare gemischte Regression mit dem zusammengesetzten Score als Ergebnis und Interventionsarm als primärem Prädiktor.

Schließlich hypothetisieren wir, dass Parität als Moderator zwischen der Intervention und dem Ergebnis des Auftretens von Frühgeburt wirkt, wobei die Intervention bei nulliparen Frauen voraussichtlich wirksamer sein wird. Um diese Hypothese zu untersuchen, verwenden wir eine gemischte log-binomiale Regression mit einer binären Variable, die angibt, ob eine Teilnehmerin eine Frühgeburt erlebt hat oder nicht, als Ergebnis und Studienarm, Parität (nullipar vs. nicht) und die Interaktion zwischen beiden als primäre Fixeffekte, wobei die Interaktion von Hauptinteresse ist. Wenn die Interaktion signifikant ist, werden wir sie bewerten, indem wir die einfachen Haupteinflüsse der Intervention bei nulliparen und nicht-nulliparen Frauen jeweils berechnen und testen. Nur Frauen, die eine Lebendgeburt hatten, werden in diese Analyse einbezogen.

Wir werden auch untersuchen, ob die Intervention einen differenziellen Effekt bei Frauen mit HIV (im Vergleich zu HIV-) und bei jüngeren Frauen <25 Jahren (im Vergleich zu älteren, >=25 Jahren) hatte. Ein ähnlicher analytischer Ansatz wie für die Paritätsanalyse beschrieben wird verwendet, wobei die Interaktion zwischen Studienarm und HIV-Status und Alter von primärem Interesse ist. Wenn die Interaktion signifikant ist, werden wir sie bewerten, indem wir die einfachen Haupteinflüsse der Intervention nach HIV-Status und Altersgruppe berechnen und testen. Nur Frauen, die eine Lebendgeburt hatten, werden in diese Analyse einbezogen.

Ziel 2 Verfahren

i. Datenerhebung

Für Ziel 2 werden wir Faktoren sammeln, die mit den Kosten der Versorgung assoziiert sind. Aus Patientensicht werden Daten durch den intervieweradministrierten Fragebogen erhoben und umfassen, wie oben beschrieben, direkte Kosten (z.B. Zuzahlungen), Transport- und Kinderbetreuungskosten sowie Opportunitätskosten von Lohnausfall. Aus Sicht des Gesundheitsdienstleisters werden Daten durch Aktenüberprüfung und Zeit- und Bewegungsbeobachtungen erhoben. Daten umfassen Personalkosten und Zeitaufwand für Screening, Behandlung, Beratung und syndromale Beurteilung; sowie Kosten für Verbrauchsmaterialien und Ausrüstung. Während der Beobachtungen haben die Forscher keinen direkten Kontakt mit Anbietern oder Patienten, und Daten beziehen sich ausschließlich auf deren Arbeit. Es sind keine zusätzlichen Einwilligungen oder Besuche erforderlich.

ii. Kostenanalyse

Aus den Perspektiven eines staatlichen Zahlers und des Patienten bewerten wir die finanziellen Kosten (tatsächliche Ausgaben) und wirtschaftlichen Kosten (Wert der verwendeten Ressourcen) des CT/NG-Screening- und Behandlungsinterventions, einschließlich Planung, Start-up und Schulung, Beratung, Screening, Behandlung, Partnerdienste, Heilungsnachweise und erneutes Screening; bei schwangeren Frauen, die bei der ersten ANC-Untersuchung asymptomatisch für CT/NG sind. Daten werden prospektiv von der Planungsphase bis zu den Endergebnissen gesammelt, unter Verwendung inländischer Datenquellen und von uns zuvor entwickelter KostenDatenerfassungstabellen und Handbücher. Kostendaten werden hauptsächlich in Botswana Pula gesammelt und mit Marktwechselkursen in US-Dollar umgerechnet. Komponentenkosten werden in Planung, Start-up, Kapital und wiederkehrend (Verbrauchsmaterialien, Personal, Transport) unterteilt. Start-up-Kosten umfassen Material- und Personalkosten, Verbrauchsmaterialien und Gemeinkosten im Zusammenhang mit Schulungen; Kapitalkosten, die feste/einmalige Ausgaben sind, die länger als ein Jahr halten und >=$100 kosten (z.B. PCR-Gerät), werden über die erwartete Nutzungsdauer mit einem Diskontsatz von 3% annualisiert. Für wiederkehrende Kosten verwenden wir einen Mikrokosten-, Bottom-up-Ansatz. Zeit- und Bewegungsbeobachtungen bewerten verwendete Verbrauchsmaterialien und Personaltyp und -zeit für jede Aktivität. Wir werden etwa 25-100 Beobachtungen für jede Aktivität im Verlauf der Studienimplementierung durchführen. Gemeinkosten und Infrastruktur umfassen zusätzlichen Klinikraum, der für die Unterbringung des PCR-Geräts erforderlich ist.

Bei der Bewertung von Ressourcen, die aus dem Forschungsbudget bezahlt werden, verwenden wir öffentliche Preise für Personal und Medikamente. Zum Beispiel werden die Kosten im Zusammenhang mit der Beschaffung von Verbrauchsmaterialien von Central Medical Supplies bezogen. Personalentgeltskalen stammen vom Botswana Directorate of Public Service Management (DPSM). Wir werden die CT/NG-Testassay-Kartuschen und die PCR-Geräte auf einem Niveau kosten, das einem potenziellen öffentlichen Sektor-Hochskalierung entspricht. Es wird darauf geachtet, Freiwilligenzeit zu bewerten und alle Kosten auszuschließen, die nur im Rahmen von Forschungsaktivitäten anfallen.

Aus Patientensicht sammeln wir Teilnehmerauslagen und Opportunitätskosten im Zusammenhang mit zusätzlichen (außerhalb der Routineversorgung) Besuchen oder Wartezeiten, die aufgrund der Screening-Intervention entstehen. Wartezeiten werden mit REDCap am Ende jedes Besuchs bewertet. Kosten im Zusammenhang mit zusätzlichen Besuchen (z.B. im Zusammenhang mit der Behandlung), einschließlich Teilnehmerzeit, Transport oder Auslagen, werden durch Selbstauskunft und Aktenextraktion identifiziert. Um die Opportunitätskosten des entgangenen Teilnehmerlohns/Gehalts zu erfassen, wird das Pro-Kopf-Haushaltseinkommen als Gesamthaushaltseinkommen geteilt durch die Gesamtzahl der Haushaltsmitglieder berechnet, mit Anpassungen für Kinder. Um diese Kosten gerecht zu bewerten, wird das im Basisinterview berichtete mittlere Pro-Kopf-Haushaltseinkommen als Stellvertreter dieser Opportunitätskosten verwendet. Wir berechnen die Stückkosten jeder Komponentenaktivität (Kosten pro initialem Screening, Behandlung, Partnerbehandlung, Heilungsnachweis) und die Gesamtkosten pro gescreenter Person, behandelter echter CT/NG-Infektion und geheilter echter CT/NG-Infektion.

Ein Excel-basiertes Budget Impact Analysis (BIA)-Modell wird entwickelt, um die Kosten für ein nationales Point-of-Care CT-Infektionsscreeningprogramm für asymptomatische schwangere Frauen zu bewerten. Die BIA folgt den Richtlinien der International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) Task Force zu BIA-Best Practices, und die Konstruktion und Präsentation wird durch die CAB informiert. Das BIA-Modell nimmt die Perspektive des staatlichen Zahlers ein, und die berechtigte Bevölkerung umfasst schwangere Frauen >=15 Jahre in Botswana, die asymptomatisch für Zervikovaginalinfektionen sind, und die Bevölkerungsgröße wird über den Zeithorizont (1-5 Jahre) als stabil angenommen. Die Parameter im Zusammenhang mit der Aufnahme des Screenings, CT/NG-Prävalenz (nach Untergruppen), Erhalt der Behandlung, Heilungsnachweis und erneutes Screening werden aus Ziel 1 abgeleitet. Das Basismodell umfasst das erste ANC-Screening, Heilungsnachweis und Dritt-Trimester-erneutes Screening mit einer Point-of-Care-Strategie; jedoch kann die Häufigkeit des Screenings angepasst werden, um die Kostenänderung zu bewerten (z.B. Entfernung des Dritt-Trimester-Screenings). Zusätzlich kann das Modell Anpassungen der Kosten des PCR-Geräts ermöglichen, um ein zentralisiertes Laborszenario darzustellen; jedoch müssen potenzielle Verringerungen der Reichweite der Behandlung berücksichtigt werden. Das BIA-Modell präsentiert nicht diskontierte Kosten, jedoch kann der Nettobarwert berechnet werden, wenn von der CAB angefordert. Um Parameter- und Strukturunsicherheit anzugehen, kann das Modell verwendet werden, um alternative Szenarien zu bewerten, in denen strukturelle Annahmen und Parameterwerte variiert werden können. Das Modell und die Ergebnisse werden der CAB vorgestellt und mit ihr diskutiert, um die Gesichtsvalidität zu bestimmen. Die Hauptergebnisse sind die Ein-Jahres- und 5-Jahres-Kosten der Hochskalierung auf die Zielpopulation sowie Untergruppen.

iii. Kosteneffektivitätsbewertung:

Wir entwickeln ein entscheidungsanalytisches Modell, um das inkrementelle Kosteneffektivitätsverhältnis (ICER, Differenz in Kosten geteilt durch Differenz in Gesundheitsergebnissen) zu schätzen. Für die Kosten berücksichtigen wir sowohl Gesundheitsversorgungs- als auch Patienten Kosten. Unser primäres Ergebnis ist die inkrementellen Kosten pro zusätzlicher vermiedener DALY im Vergleich zur Standardversorgung. Zum Beispiel werden DALYs im Zusammenhang mit Frühgeburt (primäres Ergebnis) und niedrigem Geburtsgewicht (sekundäres Ergebnis) unter Verwendung des Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME) Global Burden of Disease berechnet. Dieses Maß berücksichtigt 1) die verlorenen Lebensjahre aufgrund von Frühgeburtlichkeit oder niedrigem Geburtsgewicht-bedingter Mortalität im ersten Lebensjahr und 2) unter dem Anteil der Frühgeborenen oder Säuglinge mit niedrigem Geburtsgewicht, die das erste Jahr überleben, den durchschnittlichen Behinderungsgrad und die mit der Behinderung gelebten Jahre, unter Verwendung der durchschnittlichen Lebenserwartung in Botswana und einem Diskontsatz von 3%. In Anerkennung der Debatte über Kosteneffektivitätsschwellen in LMIC diskutieren wir Optionen mit CAB-Politikern, einschließlich des Pro-Kopf-Bruttoinlandsprodukts (BIP) (7.738 $; 2022) und der ICERs derzeit implementierter HIV- und STI-bezogener Programme in Botswana. Zum Beispiel, wenn die Frühgeburtenraten 11% in der Intervention und 16% in der Standardversorgung wären, was zu ~50 Frühgeburten/~238 vermiedenen DALYs führt, könnte die Intervention bei inkrementellen Kosten von 1,8 Millionen $ gemäß der BIP-Schwelle als kosteneffektiv angesehen werden. Darüber hinaus, da Teilnehmerinnen in Bezug auf Interventionsvorteile und/oder die Kosten der Bereitstellung variieren, schätzen wir auch die Kosteneffektivität der Implementierung der Intervention unter den vorher bestimmten Untergruppen (z.B. nullipare Frauen).

iv. Unsicherheitsanalyse:

Für jede Analyse wird eine probabilistische multivariate Unsicherheitsanalyse durch mehrere Stichprobenrunden sowohl von Wirksamkeits- als auch Kostenparametern durchgeführt. Parameter werden gemäß den in Ziel 1 generierten Konfidenzintervallen oder entlang plausibler Bereiche variiert. Die Bereiche und Verteilungen werden mit veröffentlichten Studien verglichen und von Experten in Botswana (z.B. CAB-Mitgliedern) bewertet. Alle Kostenergebnisse werden als arithmetische Mittel mit 95% Konfidenzintervallen präsentiert. Wir berechnen die Wahrscheinlichkeit, dass die Szenarien kosteneffektiv sind, indem wir den Anteil der ICERs bewerten, die unter der Zahlungsbereitschaftsschwelle liegen.

v. Sensitivitätsanalysen:

Sensitivitätsanalysen werden durch Einweg- und Mehrwegmethoden durchgeführt, um Haupttreiber (z.B. Testkit-Kosten, Nutzengewichte) der Ergebnisse zu identifizieren und zu bewerten, wie sich die Änderung dieser Parameter auf die Gesamtkosten, die Kosten pro Patient für jede Strategie und den ICER auswirkt. Zu variierende Parameter werden von der CAB informiert und umfassen wahrscheinlich die Kosten des PCR-Geräts, die Kosten der CT/NG-Kartusche und Sammelkit, Personalkosten und -gehälter, Wahrscheinlichkeiten der Screening- und Behandlungsaufnahme, die Prävalenz der Infektion, das Maß der Wirkung auf Frühgeburt und andere Ergebnisse sowie Nutzengewichte. Parameter werden um ihre Konfidenzintervalle oder plausiblen Bereiche variiert. Zum Beispiel wird der hohe Wert für die CT/NG-Kartuschenkosten (derzeit ~16 $/Kartusche) der Einzelhandelspreis mit Steuern und Zollgebühren sein und der niedrige Wert der WHO-Zielpreis von 1 $ (ohne Gerätekosten). Wenn die Intervention wirksam, aber nicht kosteneffektiv ist, berechnen wir die notwendigen Kostensenkungen, um unter die festgelegten Schwellen zu fallen.