定期的な妊婦性感染症検査による健康寿命の延伸 (HERA)

目的1 手順

i. スクリーニング、募集、登録

ガボローネおよび周辺村落の最大10か所のクリニックで妊婦健診（ANC）サービスを受診する妊婦2000人を特定し、登録します。 初回ANC受診時のすべての妊婦は、ボツワナ国家ガイドラインに基づく標準的なHIVおよび梅毒スクリーニング後に適格性をスクリーニングされます。 年齢、妊娠、妊娠週数、ANC受診、居住地の基準を満たし、関心のある女性には、簡単な研究説明が読み上げられます。 クリニック助産師による適格性確認（症候群治療を必要とする子宮頸管膣炎なし）後、女性にはより詳細な研究情報が提供され、インフォームドコンセントの提供が求められます。 関心のある女性には、クラミジア・トラコマティス（CT）および淋菌（NG）感染症、研究リスクと利益、各潜在的グループ割り当てに関する情報を含む研究同意書が読み上げられます。 スタッフは不適格または拒否の理由を記録し、クリニック記録から基本的な非識別化情報を収集し、記述的分析に使用します。

各研究参加者は登録前に書面によるインフォームドコンセントを得ます。 読み書きができない女性は、上記手順中に公平な立会人の同席が必要です。 参加者にはインフォームドコンセント書面のコピーが提供されます。 書面は英語とセツワナ語で利用可能です。 15〜17歳の適格参加者については、親/保護者から親権同意が求められます（親/保護者が不在の場合は電話による口頭同意を研究チームが文書化）。

すべての参加者募集はボツワナの政府クリニックで行われます。 研究は、研究クリニックに常駐し、募集、登録、追跡調査を含む研究手順の日常実施を担当する経験豊富な研究アシスタントと資格のある研究看護師からなるフィールドチームを監督する研究コーディネーターと看護師コーディネーターによって管理されます。 研究医師も、研究チームからの臨床質問に対応し、治療を処方するために待機します。 主任研究者は研究全体の実施と管理に責任を負います。

募集期間中、研究ポスター、チラシ、その他の資料がクリニックに掲示され、潜在的に適格な妊婦に研究について注意を促すことがあります。 すべての募集と資料はIRBによって審査・承認されます。 研究スタッフは、研究方法、プロトコル、倫理的人間対象研究について訓練されます。

ii. 無作為化手順

無作為化は、すべての定期的な妊婦健診手順および研究登録後に実施されます。 無作為化手順はコミュニティ参画に基づいて決定されました。 参加者は、各サイト内で研究群間のバランスの取れた割り当てを確保するため、募集サイトで層別化された1:1の比率で無作為化されます。 無作為化シーケンスは研究統計学者によって生成・監督されます。 無作為化と割り当ては、適格性確認後に参加者を研究群に自動的に割り当て、登録全体を通じて割り当て隠蔽を確保するREDCap無作為化モジュールを通じて実施されます。 割り当て後、無作為化割り当ては非盲検化されます。 研究の非盲検性が結果に与える影響を最小限に抑えるため、継続的なデータモニタリングにはサイトまたは群別に細分化されたエンドポイント情報は含まれません。 研究統計学者のみが群またはサイト別のエンドポイントデータをレビューします。

iii. ベースライン（初回ANC）訪問手順

すべての参加者：すべての参加者は、ボツワナの標準治療に従ってクリニック助産師が実施する定期的なANCサービスである標準治療を受けます。これには、産科歴、健康状態（例：体重、血圧、貧血、尿検査）、内診、定期的な検査（例：全血球数、血液型、Rh因子）、医療提供者主導のHIVおよび梅毒のカウンセリングとスクリーニング、必要に応じた梅毒治療、破傷風トキソイド予防接種、鉄剤および葉酸補充が含まれます。 HIV抗体陽性の女性は、CD4 T細胞およびHIV-1ウイルス量スクリーニングを受け、専門医レビューおよび抗レトロウイルス療法開始のための紹介を受けます。 これらの手順は研究登録前に実施されます。 その後、すべての参加者はアンケートに回答するよう求められます。

アンケート：面接員によるアンケートが、すべての参加者に希望言語（例：英語またはセツワナ語）で実施されます。 アンケートは、以前のSTIスクリーニング研究で使用された尺度または文献に記載された尺度から適応されます。 データは参加者の産科記録カードおよびクリニック記録からも抽出されます。

主要尺度には、1）人口統計学的および社会経済的状態；2）産科、婦人科、既往歴、性健康歴；3）性的パートナーと関係のダイナミクス、親密なパートナー暴力のリスクを含む；4）交通費、共済費、待機または追加訪問スケジュールによる潜在的な賃金損失に関連する患者の直接および間接費用が含まれます。 定期的な妊婦健診手順からの身体的および骨盤内診所見、梅毒およびHIV検査結果が記録されます。

介入群：上記の標準治療に加えて、介入群の参加者は初回ANCでCTおよびNGのスクリーニングを受けます。 スクリーニング用に収集される検体には、自己採取による膣スワブ2本が含まれます。 最初のスワブはCT/NGスクリーニング（CT/NGアッセイによる）に使用されます。 2番目のスワブは、将来のSTIおよび膣感染症スクリーニングのために保存されます。 将来の検査結果は、現在の臨床状態を反映しなくなる可能性があり、臨床的に適用できない可能性があるため、参加者に返却されません。

CT/NG陽性の参加者は、米国CDC推奨治療を使用して治療され、CTに対してはアジスロマイシン1g経口、NGに対してはセフトリアキソン500mg注射で治療を受けます。 （注：マドゥオ研究では、CTおよび/またはNG感染症治療を受けた参加者において100%の治癒率を達成しました）。 陽性と判定された参加者は、STI、パートナー通知と治療の重要性、治療後7日間の性交回避に関するカウンセリングを受けます。 陽性と判定された参加者は、治療後約4週間で治癒確認検査を予定されます。

すべての参加者対応研究スタッフは、パートナー通知カウンセリングについて訓練されます。 例えば、妊娠中のCT感染期間は不明であり、多くの感染症は無症候性であり、感染症はパートナーの貞操を暗示しないことを明確にすることが重要です。 参加者には、パートナーサービスについていくつかの選択肢が提供されます：（1）親密なパートナー暴力のリスクがある場合の開示なし；（2）支援的開示：参加者が訓練された研究スタッフの支援を受け、対面または電話でパートナーに通知し、パートナーを研究クリニックに連れてきてカウンセリングと治療を受ける選択肢を与えられる；（3）迅速パートナー療法：参加者が医療提供者によるパートナー検査前にパートナーに治療を持ち帰ることができる。

標準治療群：ベースラインおよび妊娠後期訪問時に、定期的に収集された検体から残尿を収集するよう依頼します。 尿検体は保存され、出産後CTおよびNG検査に使用され、ベースラインSTI有病率が研究群間で同等かどうかを遡及的に評価し、妊娠中の感染動態の二次分析を支援します。 保存検体の検査は遡及的に行われるため、結果が利用可能になった時点での参加者の現在の感染状態を反映しない可能性があります。 保存検体の遡及的検査からの個別結果は、診断結果として返却されません。 ただし、保存検体がCTおよび/またはNG陽性と判定されたSOC群の参加者は通知され、CT/NG検査が提供され、再検査が陽性の場合には治療が提供されます。 さらに、SOCのすべての参加者には研究連絡先情報が提供され、研究進行中の出産後いつでもSTIスクリーニングを依頼できることを知らされます。

iv. 超音波検査

登録後、両研究群のすべての参加者は、ボツワナ大学産婦人科専門研修プログラムと連携して訓練された研究実践者による超音波検査を予約されます。 その後、参加者は定期的なケアを通じて提供されるすべての定期的に予定された超音波検査に出席することが推奨されます。

v. 妊娠後期訪問

妊娠後期訪問は妊娠28〜32週の間に行われます。 訪問を定期的なANC訪問と一致させるよう最善を尽くします。 この訪問でのデータ収集には、妊娠進行状況、定期的なモニタリングおよび臨床検査所見、偶発的HIV診断および治療開始、登録以降の医療訪問または入院、薬物またはサプリメント使用に関する情報が含まれます。 参加者が訪問前に早期出産した場合、この情報は参加者への定期的な追跡電話で推測されます。 研究看護師は、関連する周産期歴の収集、生児出産の場合の母親と新生児の全体的な健康状態の確認、必要に応じた関連健康サービスへの連結に十分に訓練されます。

介入群の参加者は、自己採取による膣スワブ2本を提供します。 最初のスワブはCT/NGスクリーニングに使用されます。 2番目のスワブは、将来のSTIおよび膣感染症スクリーニングのために保存されます。 将来の検査結果は、現在の臨床状態を反映しなくなる可能性があり、臨床的に適用できない可能性があるため、参加者に返却されません。 結果、治療、パートナーサービス、治癒確認検査は、ベースラインで説明したとおりに提供されます。

vi. 出産後データ収集

完全な医療記録レビューを実施し、生年月日、出生体重、分娩方法、自然早産、誘発早産、帝王切開を収集します。 主要アウトカムである早産（妊娠37週未満）は、分娩日、最終月経、超音波測定に基づいて計算されます。 最終月経と超音波が一致しない場合は、超音波のみに基づいて再計算します。 また、早産が医学的に適応されたかどうか（例：妊娠高血圧症、胎盤早期剥離、子宮内発育遅延、胎児仮死の存在）を判断しようとします。 二次アウトカムには、乳児アウトカム：低出生体重（2500g未満）、早産または低出生体重の複合尺度；極早産（妊娠32週未満）；早産サブタイプ（自然、医学的適応）が含まれ、これらは乳児記録から抽出されます；妊娠/母体アウトカム：妊娠高血圧（妊娠20週後の収縮期血圧（≧140）または拡張期血圧（≧90）の1〜2回上昇）、妊娠高血圧腎症（妊娠20週後の高血圧に伴う有意なタンパク尿）、および偶発的HIV感染症は産科記録から抽出されます。 データが欠落している場合は、全国的な電子システムで検査記録を含む統合患者管理システム（IPMS）を確認し、その後電話で参加者を追跡調査します。

v. 保持戦略 高い参加者保持を確保するため、ボツワナでの以前の研究からの成功戦略を活用します。 これらには、訓練され密に監督されたスタッフの配置、時間と交通費をカバーする合理的な報酬の提供、参加者とその信頼できる関係者の複数の連絡方法（テキスト、WhatsApp、電話）の収集が含まれます。

追跡調査目的で、研究スタッフは参加者の所在地情報（電話番号を含む）を収集し、追跡調査を保証するために2人以上の信頼できる人物の連絡先詳細を収集します。 予定訪問に戻らない参加者は、クリニックおよび研究スタッフの両方から積極的に連絡され、ケアに戻るよう奨励されます。

vi. 参加者報酬 参加者は、各研究訪問ごとに100ボツワナプラ（約7ドル）の報酬を受け取り、時間と交通費をカバーします。

vii. 統計分析

各アウトカムおよび研究群、ならびに関心のあるサブグループ（例：産歴、年齢、HIV状態）について、カテゴリ変数には頻度と割合、連続変数には平均値、中央値、IQRを使用して記述統計を生成します。 仮説検定は、主にクリニックのランダム切片を持つ一般化線形混合モデル（GLMM）に基づき、クリニック内相関を制御し、クリニック間の差異によるアウトカムの変動を考慮できるようにします。 また、クリニックのランダム効果は、クリニック間のサンプルサイズの不均衡を考慮します。 さらに、Feasterら（2011）が提案したように、群とクリニックの相互作用に対する第2のランダム効果を含めることを検討します。 相互作用効果は検定され、有意な場合はモデルに含まれます。 それ以外の場合は除外されます。 これにより、研究に含まれるクリニックを超えた一般化が可能になります。 さらに、すべての分析において、概念的モデルに基づいて選択された他の共変量を含めることを検討します。 全体的なモデリングアプローチは、主題の重要性、独立変数間の関係（例：相関、交絡、相互作用）、統計的有意性が考慮される「目的変数選択」戦略に基づきます。 すべての統計検定において、有意性は0.05のアルファ水準に基づいて決定されますが、相互作用についてはより緩和された0.10のアルファ水準が使用されます。

介入群の女性が標準治療群の女性と比較して早産を経験する可能性が低いという最初の仮説に対して、参加者が早産を経験したかどうかを示す二値変数をアウトカム変数とし、研究群を主要固定効果とする混合効果ログ二項回帰を使用します。 調整済みモデルと未調整モデルの両方を検討します。 共変量は、導入段落で説明した考慮事項に基づいて含まれます。 さらに、相互作用を仮定していないにもかかわらず、モデルの構造的完全性を確保するため、研究群と共変量間および共変量間のすべての二方向相互作用が検定されます。 有意でない相互作用は最終モデルから除外され、有意な相互作用は、相互作用に関与する因子のアウトカムに対する単純主効果を計算・検定することでさらに評価されます。 流産、死産、双生児、欠損/LTFUを経験した女性はこの分析から除外されることに注意する必要があります（つまり、生児出産した女性のみが含まれます）。 研究全体を通じて、予期される事象（例：流産）および予期しない事象を注意深くモニタリングし、介入に関連していないことを確認します。

介入群の女性が標準治療群の女性と比較して、i）低出生体重（2500g未満）、ii）早産または低出生体重、iii）極早産（32週未満）、またはiv）妊娠高血圧腎症を経験する可能性が低いという二次仮説に対して、低出生体重（はい vs. いいえ）、早産または低出生体重（はい vs. いいえ）、極早産（はい vs. いいえ）、妊娠高血圧腎症経験（はい vs. いいえ）の指標変数をアウトカムとして上記と同じ方法を使用します。 また、有害出生アウトカム（早産、低出生体重、流産、死産）を組み合わせ、有害新生児アウトカムの複合尺度の分布に応じて、複合スコアをアウトカムとし介入群を主要予測因子とする線形または対数線形混合回帰を使用します。

最後に、産歴が介入と早産経験のアウトカムの間の調整因子として機能し、介入が未産婦においてより効果的であると仮定します。この仮説を検討するために、参加者が早産を経験したかどうかを示す二値変数をアウトカムとし、研究群、産歴（未産 vs. それ以外）、および両者の相互作用を主要固定効果とする混合効果ログ二項回帰を使用し、相互作用が主な関心事となります。 相互作用が有意であることが判明した場合、未産婦と非未産婦それぞれにおける介入の単純主効果を計算・検定することで評価します。 生児出産した女性のみがこの分析に含まれます。

また、介入がHIV陽性女性（HIV陰性と比較して）および25歳未満の若年女性（25歳以上の高齢女性と比較して）において異なる効果を持つかどうかも検討します。産歴分析で説明したのと同様の分析方法を使用し、研究群とHIV状態および年齢の相互作用が主な関心事となります。 相互作用が有意であることが判明した場合、HIV状態および年齢層別の介入の単純主効果を計算・検定することで評価します。 生児出産した女性のみがこの分析に含まれます。

目的2 手順

i. データ収集

目的2では、ケア費用に関連する要因を収集します。 患者視点から、データは面接員によるアンケートを通じて収集され、上記のように、直接費用（例：共済費）、交通費、保育費、賃金損失の機会費用が含まれます。 医療提供者視点から、データは記録レビューおよび時間動作観察を通じて収集されます。 データには、スクリーニング、治療、カウンセリング、症候群評価に関わる人員時間と時間；および消耗品と設備の費用が含まれます。 観察中、研究者は提供者または患者と直接相互作用せず、データは彼らの仕事にのみ関連します。 追加の同意または訪問は必要ありません。

ii. 費用分析

政府支払者および患者の視点から、CT/NGスクリーニングおよび治療介入の財務的費用（実際の支出）および経済的費用（使用資源の価値）を評価します。これには、計画、開始および訓練、カウンセリング、スクリーニング、治療、パートナーサービス、治癒確認検査、再スクリーニングが含まれます；初回ANC受診時にCT/NG無症候性の妊婦において。 データは、計画段階から最終アウトカムまで、国内データソースおよび以前に開発した費用データ収集スプレッドシートとマニュアルを使用して前向きに収集されます。 費用データは主にボツワナプラで収集され、市場為替レートを使用して米ドルに換算されます。 構成費用は、計画、開始、資本、および経常（消耗品、人員、交通費）に分けられます。 開始費用には、訓練に関連する資料および人員時間、消耗品、間接費が含まれます；資本費用は、1年以上持続し費用≧100ドルの固定/一時的支出（例：PCR装置）であり、3%の割引率で期待耐用年数にわたって年次換算されます。 経常費用については、マイクロコスティング、ボトムアップアプローチを使用します。 時間動作観察は、各活動で使用される消耗品および人員タイプと時間を評価します。 研究実施期間中、各活動について約25〜100回の観察を実施します。 間接費およびインフラには、PCRを収容するために必要な追加クリニックスペースが含まれます。

研究予算から支払われる資源を評価する際、スタッフおよび薬剤については公共部門価格を使用します。 例えば、供給調達に関連する費用は中央医療供給から取得されます。 人員給与体系はボツワナ公共サービス管理局（DPSM）から得られます。 CT/NG検査アッセイカートリッジおよびPCR装置の費用は、潜在的な公共部門拡大に相当するレベルで見積もります。 ボランティア時間を評価し、研究活動の一部としてのみ発生する費用を除外するよう注意します。

患者視点から、スクリーニング介入による追加（定期的なケア以外の）訪問または待機時間に関連する参加者の自己負担および機会費用を収集します。 待機時間は、各訪問終了時にREDCapを使用して評価されます。 追加訪問（例：治療受領関連）に関連する費用、参加者時間、交通費、または自己負担費用は、自己報告および記録抽出を通じて特定されます。 参加者の賃金/給与収入の機会費用を捕捉するため、世帯収入合計を世帯人数で割り、子供に調整した一人当たり世帯収入を計算します。 これらの費用を公平に評価するため、ベースライン面接で報告された平均一人当たり世帯収入をこの機会費用の代理として使用します。 各構成活動の単価（初期スクリーニング、治療、パートナー治療、治癒確認検査あたりの費用）およびスクリーニングされた人あたりの総費用、真のCT/NG感染症治療あたりの費用、真のCT/NG感染症治癒あたりの費用を計算します。

無症候性妊婦の全国的なポイントオブケアCT感染症スクリーニングプログラムの費用を評価するため、Excelベースの予算影響分析（BIA）モデルを開発します。 BIAは、国際薬剤経済学・アウトカム研究学会（ISPOR）BIA優良実践タスクフォースが提唱するガイドラインに従い、構築と提示はCABに基づきます。 BIAモデルは政府支払者の視点を取り、対象集団にはボツワナの15歳以上の無症候性子宮頸管膣感染症の妊婦が含まれ、人口規模は時間軸（1〜5年）にわたって定常状態を維持すると仮定します。 スクリーニング受診、CT/NG有病率（サブグループ別）、治療受領、治癒確認検査、再スクリーニングに関連するパラメータは目的1から導出されます。 基本モデルには、初回ANCスクリーニング、治癒確認検査、妊娠後期再スクリーニングがポイントオブケア戦略を使用して含まれます；ただし、スクリーニング頻度は費用の変化を評価するため調整可能です（例：妊娠後期スクリーニングの除去）。 さらに、モデルは集中ラボシナリオを表すPCR装置費用の調整を可能にします；ただし、治療到達範囲の潜在的な減少を考慮する必要があります。 BIAモデルは割引前費用を提示しますが、CABが要求した場合は正味現在価値を計算できます。 パラメータおよび構造的不確実性に対処するため、モデルを使用して構造的仮定およびパラメータ値を変化させた代替シナリオを評価できます。 モデルと結果はCABに提示・議論され、表面的妥当性が決定されます。 主要アウトカムは、対象集団およびサブグループへの拡大の1年および5年費用です。

iii. 費用効果評価：

増分費用効果比（ICER、費用差を健康アウトカム差で割った値）を推定するため、決定分析モデルを開発します。 費用については、医療および患者費用の両方を考慮します。 主要アウトカムは、標準治療と比較した回避された追加DALYあたりの増分費用です。 例えば、早産（主要アウトカム）および低出生体重（二次アウトカム）に関連するDALYは、保健指標評価研究所（IHME）世界疾病負担を使用して計算されます。 この尺度は、1）早産または低出生体重関連死亡率による生後1年以内の生命損失年数、および2）生後1年を超えて生存する早産または低出生体重児の割合において、平均障害度および障害を伴う生存年数を、ボツワナの平均寿命および3%の割引率を使用して考慮します。 LMICにおける費用効果閾値に関する議論を認識し、CAB政策決定者と選択肢を議論します。これには、一人当たり国内総生産（GDP）（7,738ドル；2022年）およびボツワナで現在実施されているHIVおよびSTI関連プログラムのICERが含まれます。 例えば、早産率が介入群で11%、標準治療群で16%の場合、約50件の早産/約238DALY回避となり、介入はGDP閾値に基づき180万ドルの増分費用で費用効果的と見なされる可能性があります。 さらに、参加者が介入利益および/または提供費用に関して異なるため、事前に決定されたサブグループ（例：未産婦）における介入実施の費用効果も推定します。

iv. 不確実性分析：

各分析について、効果および費用パラメータの複数サンプリングラウンドを通じて確率的多変量不確実性分析が実施されます。 パラメータは、目的1で生成された信頼区間または妥当な範囲に従って変化させられます。 範囲と分布は公表研究と比較され、ボツワナの専門家（例：CABメンバー）によって評価されます。 すべての費用アウトカムは、95%信頼区間を伴う算術平均として提示されます。 支払意思閾値を下回るICERの割合を評価することで、シナリオが費用効果的である確率を計算します。

v. 感度分析：

感度分析は、一方向および多方向方法で実施され、結果の主要ドライバー（例：検査キット費用、効用重み）を特定し、それらのパラメータを変更することが総費用、各戦略の患者あたり費用、およびICERにどのように影響するかを評価します。 変化させるパラメータはCABに基づき、PCR装置費用、CT/NGカートリッジおよび収集キット費用、人員時間および給与、スクリーニングおよび治療受診確率、感染症有病率、早産およびその他のアウトカムへの効果尺度、効用重みが含まれる可能性が高いです。 パラメータは信頼区間または妥当な範囲によって変化させられます。 例えば、CT/NGカートリッジ費用の高値（現在約16ドル/カートリッジ）は税および関税を含む小売価格であり、低値はWHO目標価格1ドル（装置費用を除く）です。 介入が効果的であるが費用効果的でない場合、確立された閾値を下回るために必要な費用削減を計算します。