Esperanza de Vida Saludable Mediante el Cribado Rutinario de ITS en el Control Prenatal (HERA)

Procedimientos del Objetivo 1

i. Cribado, reclutamiento e inscripción

Identificaremos e inscribiremos a 2000 mujeres embarazadas que acudan a los servicios de atención prenatal (ANC) en hasta diez clínicas en Gaborone y aldeas circundantes. Se cribará a todas las mujeres embarazadas en su primera visita de ANC para determinar su elegibilidad después del cribado estándar de VIH y sífilis según las Directrices Nacionales de Botsuana. A las mujeres interesadas que cumplan los criterios de edad, embarazo, edad gestacional, visita de ANC y residencia se les leerá una breve descripción del estudio. Tras la confirmación de la elegibilidad por parte de la matrona de la clínica (sin cervicovaginitis que requiera tratamiento sindrómico), se proporcionará a las mujeres información más detallada del estudio y se las invitará a dar su consentimiento informado. A las mujeres interesadas se les leerá el formulario de consentimiento del estudio, que incluirá información sobre las infecciones por Chlamydia trachomatis (CT) y Neisseria gonorrhoea (NG), los riesgos y beneficios del estudio, y cada posible asignación de grupo. El personal registrará las razones de la inelegibilidad o el rechazo y recopilará información básica no identificada de los registros de la clínica para utilizarla en el análisis descriptivo.

Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de cada participante del estudio antes de la inscripción. Las mujeres que no puedan leer y/o escribir deberán tener un testigo imparcial presente durante los procedimientos anteriores. Se ofrecerá a las participantes copias de los formularios de consentimiento informado. Los formularios estarán disponibles en inglés y setsuana. Para las participantes elegibles de 15 a 17 años, se solicitará el consentimiento parental de su padre/madre/tutor (consentimiento verbal por teléfono si el padre/madre/tutor no está presente y será documentado por el equipo del estudio).

Todo el reclutamiento de participantes se realizará en clínicas gubernamentales de Botsuana. El estudio será gestionado por un Coordinador del Estudio y un Coordinador de Enfermería que estarán ubicados en las clínicas del estudio, supervisando un equipo de campo compuesto por asistentes de investigación experimentados y una enfermera de investigación cualificada que son responsables de la realización diaria de los procedimientos del estudio, incluidos el reclutamiento, la inscripción y el seguimiento. Un clínico del estudio también estará de guardia para consultas clínicas del equipo del estudio y para dispensar tratamiento. El Investigador Principal es responsable de la conducción y gestión general del estudio.

Durante los períodos de reclutamiento, se podrán colocar en las clínicas carteles, folletos y otros materiales del estudio para alertar a las mujeres embarazadas potencialmente elegibles sobre el estudio. Todo el reclutamiento y los materiales serán revisados y aprobados por el IRB. El personal del estudio será entrenado en los métodos, protocolo e investigación ética con sujetos humanos del estudio.

ii. Procedimientos de aleatorización

La aleatorización se realizará después de todos los procedimientos antenatales de rutina y la inscripción en el estudio. Los procedimientos de aleatorización se basaron en la participación comunitaria. Los participantes serán aleatorizados en una proporción 1:1 estratificada por sitio de reclutamiento para garantizar una asignación equilibrada entre los brazos del estudio dentro de cada sitio. La secuencia de aleatorización será generada y supervisada por el estadístico del estudio. La aleatorización y asignación se implementarán a través del módulo de aleatorización de REDCap, que asignará automáticamente a los participantes a los brazos del estudio después de la confirmación de elegibilidad, garantizando la ocultación de la asignación durante toda la inscripción. Una vez asignada, la asignación de aleatorización será desenmascarada. Para minimizar la influencia de la naturaleza no enmascarada del estudio en los resultados, el monitoreo continuo de datos no incluirá información sobre los puntos finales desglosados por sitio o brazo. Solo el estadístico del estudio revisará los datos sobre puntos finales por brazo o sitio.

iii. Procedimientos de la visita basal (primera ANC)

Todos los participantes: Todos los participantes recibirán la atención estándar, es decir, los servicios de ANC de rutina realizados por las matronas de la clínica según la atención estándar en Botsuana, incluida una evaluación clínica del historial obstétrico, estado de salud (por ejemplo, peso, presión arterial, anemia, análisis de orina), examen pélvico interno, pruebas de laboratorio de rutina (por ejemplo, hemograma completo, tipo de sangre y factor Rh), asesoramiento iniciado por el proveedor y cribado de VIH y sífilis, tratamiento para sífilis si es requerido, inmunización con toxoide tetánico, y suplementación con hierro y folato. Las mujeres que den positivo en anticuerpos del VIH recibirán cribado de células T CD4 y carga viral de VIH-1 y derivación para revisión especializada e inicio de terapia antirretroviral. Estos procedimientos se realizarán antes de la inscripción en el estudio. Posteriormente, se pedirá a todos los participantes que respondan un cuestionario.

Cuestionario: Se administrará un cuestionario dirigido por un entrevistador a todos los participantes en su idioma preferido (por ejemplo, inglés o setsuana). El cuestionario se adaptará de medidas utilizadas en nuestros estudios previos de cribado de ITS o documentadas en la literatura. También se extraerán datos de la tarjeta de registro obstétrico de la participante y de los registros de la clínica.

Las principales medidas incluirán 1) datos demográficos y estatus socioeconómico; 2) historial obstétrico, ginecológico, médico previo y de salud sexual; 3) dinámicas de la pareja sexual y de la relación, incluido el riesgo de violencia de pareja íntima; y 4) costos directos e indirectos del paciente asociados con transporte, copagos, posibles salarios perdidos debido a la espera o programación de visitas adicionales. Se registrarán los hallazgos del examen físico y pélvico, así como los resultados de las pruebas de sífilis y VIH de los procedimientos antenatales de rutina.

Brazo de intervención: Además de la atención estándar descrita anteriormente, los participantes en el brazo de intervención recibirán cribado para CT y NG en su primera ANC. Las muestras recolectadas para el cribado incluirán dos hisopos vaginales auto-recolectados. El primer hisopo se utilizará para el cribado de CT/NG (con el ensayo CT/NG). El segundo hisopo se almacenará para cribado futuro de ITS e infecciones vaginales. Los resultados derivados de pruebas futuras no se devolverán a las participantes, ya que pueden no reflejar el estado clínico actual y, por lo tanto, pueden no ser clínicamente aplicables.

Los participantes positivos para CT/NG serán tratados utilizando los tratamientos recomendados por los CDC de EE. UU. y recibirán azitromicina 1g por vía oral para CT y ceftriaxona 500 mg por inyección para NG. (Nota: el Estudio Maduo logró una tasa de curación del 100% entre los participantes tratados por infección de CT y/o NG). Los participantes que den positivo recibirán asesoramiento sobre ITS, la importancia de la notificación y tratamiento de la pareja, y la abstinencia de relaciones sexuales hasta siete días después del tratamiento. Los participantes que den positivo también serán programados para una prueba de curación aproximadamente cuatro semanas después del tratamiento.

Todo el personal del estudio que interactúe con los participantes será entrenado en asesoramiento de notificación a la(s) pareja(s). Por ejemplo, es importante aclarar que la duración de la infección por CT durante el embarazo es desconocida, muchas infecciones son asintomáticas, y las infecciones no implican fidelidad de la pareja. Se dará a las participantes varias opciones para los servicios de pareja: (1) no divulgación, en caso de riesgo de violencia de pareja íntima; (2) divulgación con apoyo, donde la participante es asistida por personal del estudio entrenado, ya sea en persona o por teléfono, para notificar a sus parejas, y se le da la opción de llevar a las parejas a las clínicas del estudio para asesoramiento y tratamiento; y (3) terapia de pareja expedita, donde la participante puede llevar el tratamiento a las parejas antes del examen de la pareja por un proveedor de atención médica.

Brazo de atención estándar: En las visitas basal y del tercer trimestre, solicitaremos recolectar orina remanente de las muestras recolectadas de rutina. Las muestras de orina se almacenarán y utilizarán para analizar CT y NG después del parto para evaluar retrospectivamente si la prevalencia basal de ITS es comparable entre los brazos del estudio y para apoyar análisis secundarios de la dinámica de infección durante el embarazo. Dado que las pruebas de muestras almacenadas se realizarán retrospectivamente, los resultados pueden no reflejar el estado de infección actual de las participantes en el momento en que los resultados estén disponibles. Los resultados individuales de las pruebas retrospectivas de muestras almacenadas no se devolverán como resultados diagnósticos. Sin embargo, se notificará a las participantes del grupo SOC cuyas muestras almacenadas den positivo para CT y/o NG y se les ofrecerá pruebas de CT/NG, proporcionándose tratamiento si la prueba repetida es positiva. Además, a todas las participantes en el SOC se les proporcionará información de contacto del estudio y se les informará que pueden solicitar cribado de ITS después del parto en cualquier momento mientras el estudio esté en curso.

iv. Ultrasonido

Después de la inscripción, todos los participantes en ambos brazos del estudio serán programados para un ultrasonido realizado por un profesional del estudio entrenado en colaboración con el programa de formación especializada en Obstetricia y Ginecología de la Universidad de Botsuana. Posteriormente, se animará a las participantes a asistir a todos los ultrasonidos programados regularmente ofrecidos a través de la atención de rutina.

v. Visita del tercer trimestre

La visita del tercer trimestre tendrá lugar entre las 28 y 32 semanas de gestación. Haremos todo lo posible para programar la visita para que coincida con una visita de ANC de rutina. La recolección de datos en esta visita incluirá información sobre el progreso del embarazo, hallazgos de monitoreo de rutina y examen clínico, cualquier diagnóstico incidente de VIH e inicio de tratamiento, visitas o ingresos sanitarios, y uso de medicamentos o suplementos desde la inscripción. Si las participantes tuvieron un parto temprano antes de la visita, esta información se deducirá durante una llamada de seguimiento de rutina a la participante. Las enfermeras de investigación estarán adecuadamente entrenadas para recopilar historial perinatal relevante, determinar el bienestar general de la madre y el recién nacido si fue un nacido vivo, y vincularla a servicios de salud relevantes si es necesario.

Las participantes en el brazo de intervención proporcionarán dos hisopos vaginales auto-recolectados. El primer hisopo se utilizará para el cribado de CT/NG. El segundo hisopo se almacenará para cribado futuro de ITS e infecciones vaginales. Los resultados derivados de pruebas futuras no se devolverán a las participantes, ya que pueden no reflejar el estado clínico actual y, por lo tanto, pueden no ser clínicamente aplicables. Los resultados, tratamiento, servicios de pareja y prueba de curación se entregarán como se describió en la visita basal.

vi. Recolección de datos post-parto

Realizaremos una revisión completa del historial médico para recopilar fecha de nacimiento, peso al nacer, método de parto, parto prematuro espontáneo, trabajo de parto prematuro inducido y cesárea. Nuestro resultado principal, parto prematuro, (<37 semanas de gestación), se calculará en base a la fecha de parto, última menstruación y datación por ultrasonido. Si la última menstruación y el ultrasonido son inconsistentes, redataremos basándonos únicamente en el ultrasonido. También intentaremos determinar si el parto prematuro fue médicamente indicado (por ejemplo, presencia de preeclampsia, desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento intrauterino, sufrimiento fetal). Los resultados secundarios incluirán resultados infantiles: bajo peso al nacer (< 2500g), y una medida compuesta de parto prematuro o bajo peso al nacer; parto muy prematuro (<32 semanas de gestación); y subtipos de parto prematuro (espontáneo, médicamente indicado), que se extraerán del registro infantil; y resultados del embarazo/maternos: hipertensión gestacional (una o dos elevaciones de la presión arterial sistólica (≥140) o diastólica (≥90) después de las 20 semanas de embarazo), preeclampsia (hipertensión con proteinuria sustancial después de las 20 semanas de embarazo),50 e infección incidente por VIH se extraerán del registro obstétrico. Si faltan datos, verificaremos el Sistema Integrado de Gestión de Pacientes (IPMS), un sistema electrónico nacional que incluye registros de laboratorio, y posteriormente haremos seguimiento con las participantes por teléfono.

v. Estrategia de retención Para garantizar una alta retención de participantes, aprovecharemos estrategias exitosas de nuestro trabajo previo en Botsuana. Estas incluyen desplegar personal entrenado y estrechamente supervisado, proporcionar reembolsos razonables para cubrir tiempo y gastos de viaje, y recopilar múltiples métodos de contacto (mensajes de texto, WhatsApp, llamadas telefónicas) para las participantes y sus contactos de confianza.

Para fines de seguimiento, el personal del estudio recopilará información de localización de las participantes, incluido número de teléfono, y se recopilarán datos de contacto de dos o más personas de confianza para asegurar el seguimiento. Las participantes que no regresen para visitas programadas serán contactadas activamente tanto por el personal de la clínica como del estudio y se les animará a regresar para atención.

vi. Reembolso a participantes Las participantes serán reembolsadas con 100 Pulas de Botsuana (aproximadamente $7 por cada visita del estudio, cubriendo su tiempo y costos de viaje).

vii. Análisis estadístico

Para cada resultado y brazo del estudio, así como para subgrupos de interés (por ejemplo, paridad, edad, estado de VIH), se generarán estadísticas descriptivas utilizando frecuencias y proporciones para variables categóricas y medias, medianas y IQRs para variables continuas. Las pruebas de hipótesis se basarán principalmente en modelos lineales generalizados mixtos (GLMM) con interceptos aleatorios para clínicas, lo que nos permitirá controlar la correlación dentro de la clínica y tener en cuenta la variabilidad en el resultado debido a diferencias entre clínicas. Además, el efecto aleatorio para clínica tendría en cuenta los desequilibrios en el tamaño de muestra entre clínicas. Adicionalmente, consideraremos incluir un segundo efecto aleatorio para la interacción entre Brazo y Clínica, como sugiere Feaster et al (2011). El efecto de interacción será probado y si es significativo se incluirá en el/los modelo(s). De lo contrario, será excluido. Esto nos permitiría hacer generalizaciones más allá de las clínicas incluidas en nuestro estudio. Además, en todos los análisis, consideraremos la inclusión de otras covariables seleccionadas en base a nuestro modelo conceptual. Nuestro enfoque general de modelado se basará en la estrategia de "selección intencional de variables", introducida por Hosmer y Lemeshaw, donde se tomarán en consideración la significancia del tema, las relaciones entre las variables independientes (por ejemplo, correlaciones, confusión e interacciones) y la significancia estadística. En todas las pruebas estadísticas, la significancia se determinará en base a un nivel alfa de 0.05, excepto para interacciones, donde se utilizará un nivel alfa más liberal de 0.10.

Para nuestra primera hipótesis de que las mujeres en el brazo de intervención tendrán menos probabilidad de experimentar parto prematuro en comparación con las mujeres en atención estándar, utilizaremos una regresión log binomial de efectos mixtos con una variable binaria que indique si una participante experimentó un parto prematuro (sí vs. no) como variable de resultado y el Brazo del estudio como efecto fijo principal. Examinaremos tanto los modelos ajustados como los no ajustados. Las covariables se incluirán en base a las consideraciones descritas en el párrafo introductorio. Adicionalmente, aunque no hipotetizamos ninguna interacción, para asegurar la integridad estructural del modelo, se probarán todas las interacciones de dos vías entre el Brazo del estudio y las covariables, así como entre covariables. Las interacciones que no sean significativas se excluirán del modelo final, mientras que las interacciones significativas se evaluarán más a fondo calculando y probando los efectos principales simples de los factores involucrados en la interacción sobre el resultado. Debemos señalar que las mujeres que hayan experimentado pérdida por aborto espontáneo, muerte fetal, gemelos y pérdidas/abandonos del seguimiento (LTFU) serán excluidas de este análisis (es decir, solo se incluirán mujeres que hayan tenido un nacido vivo). A lo largo del estudio monitorearemos cuidadosamente eventos esperados (por ejemplo, aborto espontáneo) y eventos inesperados para asegurar que no estén asociados con la intervención.

Para nuestras hipótesis secundarias, de que las mujeres en la intervención tendrán menos probabilidad de experimentar i) bajo peso al nacer (< 2500g), ii) parto prematuro o bajo peso al nacer, iii) parto muy prematuro <32 semanas, o iv) preeclampsia, en comparación con las mujeres en atención estándar; utilizaremos el mismo método descrito anteriormente con variables indicadoras para bajo peso al nacer (sí vs. no), parto prematuro o bajo peso al nacer (sí vs. no), parto muy prematuro (sí vs. no), experimentar preeclampsia (sí vs. no) como resultados. También combinaremos resultados adversos del nacimiento (prematuro, bajo peso al nacer, aborto espontáneo o muerte fetal), dependiendo de la distribución de la medida compuesta para los resultados neonatales adversos, utilizaremos regresión mixta lineal o log-lineal con la puntuación compuesta como resultado y el Brazo de Intervención como predictor principal.

Finalmente, hipotetizamos que la paridad actuará como moderador entre la intervención y el resultado de experimentar parto prematuro, esperándose que la intervención sea más efectiva entre mujeres nulíparas. Para explorar esta hipótesis, utilizaremos una regresión log binomial de efectos mixtos con una variable binaria que indique si una participante ha experimentado un parto prematuro o no como resultado y Brazo del Estudio, Paridad (nulípara vs. no), y la interacción entre los dos como efectos fijos principales, siendo la interacción de principal interés. Si se encuentra que la interacción es significativa, entonces la evaluaremos calculando y probando los efectos principales simples de la intervención entre mujeres nulíparas y no nulíparas, respectivamente. Solo se incluirán en este análisis mujeres que hayan tenido un nacido vivo.

También exploraremos si la intervención tuvo un efecto diferencial entre mujeres que viven con VIH (comparado con VIH-) y entre mujeres más jóvenes <25 años (comparado con mayores, ≥25 años) Se utilizará un enfoque analítico similar al descrito para el análisis de paridad donde la interacción entre Brazo del Estudio y estado de VIH y edad será de principal interés. Si se encuentra que la interacción es significativa, entonces la evaluaremos calculando y probando los efectos principales simples de la intervención por estado de VIH y grupo de edad. Solo se incluirán en este análisis mujeres que hayan tenido un nacido vivo.

Procedimientos del Objetivo 2

i. Recolección de datos

Para el Objetivo 2, recopilaremos factores asociados con los costos de la atención. Desde la perspectiva del paciente, los datos se recopilarán a través del cuestionario dirigido por un entrevistador, y como se describió anteriormente, incluirán costos directos (por ejemplo, copagos), transporte y costos de cuidado infantil, y el costo de oportunidad de salarios perdidos. Desde la perspectiva del proveedor de atención médica, los datos se recopilarán a través de revisión de registros y observaciones de tiempo y movimiento. Los datos incluirán tiempo de personal y tiempo involucrado en cribado, tratamiento, asesoramiento y evaluación sindrómica; y los costos de suministros y equipos. Durante las observaciones, los investigadores no tendrán interacción directa con proveedores o pacientes y los datos estarán únicamente relacionados con su trabajo. No se requerirá consentimiento adicional ni visitas.

ii. Análisis de costos

Desde las perspectivas de un pagador gubernamental y el paciente, evaluaremos los costos financieros (gastos reales) y costos económicos (valor de los recursos utilizados) de la intervención de cribado y tratamiento de CT/NG, incluidos planificación, inicio y capacitación, asesoramiento, cribado, tratamiento, servicios de pareja, pruebas de curación y nuevo cribado; entre mujeres embarazadas asintomáticas para CT/NG en la primera visita de ANC. Los datos se recopilarán prospectivamente desde la etapa de planificación hasta los resultados finales, utilizando fuentes de datos nacionales y hojas de cálculo y manuales de recolección de datos de costos que desarrollamos previamente. Los datos de costos se recopilarán principalmente en Pulas de Botsuana y se convertirán a dólares estadounidenses utilizando tasas de cambio de mercado. Los costos componentes se dividirán en planificación, inicio, capital y recurrentes (suministros, personal, transporte). Los costos de inicio incluirán materiales y tiempo de personal, suministros y gastos generales asociados con la capacitación; Los costos de capital, que son gastos fijos/únicos que duran más de un año y cuestan ≥$100 (por ejemplo, instrumento de PCR) se anualizarán durante la vida útil esperada con una tasa de descuento del 3%. Para costos recurrentes, utilizaremos un enfoque de micro-costeo, de abajo hacia arriba. Las observaciones de tiempo y movimiento evaluarán los suministros utilizados y el tipo de personal y tiempo involucrado en cada actividad. Realizaremos aproximadamente 25-100 observaciones para cada actividad durante la implementación del estudio. Los gastos generales e infraestructura incluirán cualquier espacio adicional de clínica necesario para albergar la PCR.

Al valorar recursos que se pagan del presupuesto de investigación, utilizaremos precios del sector público para personal y medicación. Por ejemplo, los costos asociados con la adquisición de suministros se obtendrán de Central Medical Supplies. Las escalas salariales del personal provendrán de la Dirección de Gestión del Servicio Público de Botsuana (DPSM). Costearemos los cartuchos del ensayo de prueba CT/NG y los instrumentos de PCR a un nivel acorde con una posible ampliación del sector público. Se tendrá cuidado de valorar el tiempo de voluntarios y excluir cualquier costo que se incurra solo como parte de actividades de investigación.

Para la perspectiva del paciente, recopilaremos los costos de bolsillo y de oportunidad de los participantes asociados con cualquier visita adicional (fuera de la atención de rutina) o tiempos de espera incurridos debido a la intervención de cribado. Los tiempos de espera se evaluarán utilizando REDCap al finalizar cada visita. Los costos asociados con cualquier visita adicional (por ejemplo, relacionada con la recepción de tratamiento), incluidos tiempo del participante, transporte o gastos de bolsillo, se identificarán a través de autoinforme y abstracción de registros. Para capturar los costos de oportunidad de los salarios/ingresos salariales perdidos de los participantes, el ingreso per cápita del hogar se calculará como el ingreso total del hogar dividido por el número total de miembros del hogar, con ajustes por niños. Para valorar estos costos de manera equitativa, se utilizará el ingreso per cápita medio del hogar reportado en la entrevista basal como un proxy de este costo de oportunidad. Calcularemos los costos unitarios de cada actividad componente (costo por cribado inicial, tratamiento, tratamiento de pareja, prueba de curación) y el costo general por persona cribada, infección verdadera de CT/NG tratada e infección verdadera de CT/NG curada.

Se desarrollará un modelo de Análisis de Impacto Presupuestario (BIA) basado en Excel para evaluar los costos de un programa nacional de cribado de infección por CT en el punto de atención para mujeres embarazadas asintomáticas. El BIA seguirá las pauestas por el Grupo de Trabajo de la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e Investigación de Resultados (ISPOR) sobre buenas prácticas de BIA, y la construcción y presentación se basarán en el CAB. El modelo BIA tomará la perspectiva del pagador gubernamental y la población elegible incluirá mujeres embarazadas ≥15 años de edad en Botsuana que sean asintomáticas para infecciones cervicovaginales, y se asume que el tamaño de la población permanecerá en un estado estable durante el horizonte temporal (1-5 años). Los parámetros asociados con la aceptación del cribado, prevalencia de CT/NG (por subgrupos), recepción de tratamiento, prueba de curación y nuevo cribado se derivarán del Objetivo 1. El modelo base incluirá el primer cribado de ANC, prueba de curación y nuevo cribado del tercer trimestre utilizando una estrategia de punto de atención; sin embargo, la frecuencia del cribado puede ajustarse para evaluar el cambio en costos (por ejemplo, eliminando el cribado del tercer trimestre). Adicionalmente, el modelo puede permitir ajustes a los costos del instrumento de PCR para representar un escenario de laboratorio centralizado; sin embargo, deben considerarse las posibles disminuciones en el alcance del tratamiento. El modelo BIA presentará costos no descontados, sin embargo, el valor actual neto puede calcularse si es solicitado por el CAB. Para abordar la incertidumbre de parámetros y estructural, el modelo puede utilizarse para evaluar escenarios alternativos donde los supuestos estructurales y valores de parámetros pueden variarse. El modelo y resultados se presentarán y discutirán con el CAB para determinar validez aparente. Los resultados principales serán los costos de ampliación a un año y 5 años a la población objetivo así como subgrupos.

iii. Evaluación de Costo-Efectividad:

Desarrollaremos un modelo analítico de decisión para estimar la razón de costo-efectividad incremental (ICER, diferencia en costos dividida por diferencia en resultados de salud). Para el costo, consideraremos tanto costos sanitarios como del paciente. Nuestro resultado principal será el costo incremental por AVAD evitado adicional en comparación con la atención estándar. Por ejemplo, los AVAD asociados con parto prematuro (resultado principal) y bajo peso al nacer (resultado secundario) se calcularán utilizando el Instituto de Métricas y Evaluación de la Salud (IHME) Carga Global de Enfermedad. Esta medida considera 1) los años de vida perdidos debido a mortalidad relacionada con prematuridad o bajo peso al nacer en el primer año de vida, y 2) entre la proporción de lactantes prematuros o con bajo peso al nacer que sobreviven más allá del primer año, el grado promedio de discapacidad y años vividos con la discapacidad, utilizando la esperanza de vida promedio en Botsuana y una tasa de descuento del 3%. Reconociendo el debate sobre umbrales de costo-efectividad en LMIC, discutiremos opciones con los responsables de políticas del CAB, incluido el producto interno bruto (PIB) per cápita ($7,738; 2022) y las ICERs de programas relacionados con VIH e ITS actualmente implementados en Botsuana. Por ejemplo, si las tasas de parto prematuro fueran 11% en la intervención y 16% en la atención estándar, resultando en ~50 partos prematuros/~238 AVAD evitados, la intervención podría considerarse costo-efectiva a un costo incremental de $1.8 millones, según el umbral del PIB. Además, como los participantes varían con respecto a los beneficios de la intervención y/o el costo de implementarla, también estimaremos la costo-efectividad de implementar la intervención entre los subgrupos predeterminados (por ejemplo, mujeres nulíparas).

iv. Análisis de incertidumbre:

Para cada análisis, se realizará un análisis de incertidumbre multivariable probabilístico a través de múltiples rondas de muestreo de parámetros tanto de efectividad como de costos. Los parámetros variarán de acuerdo con los intervalos de confianza generados en el Objetivo 1 o a lo largo de rangos plausibles. Los rangos y distribuciones se compararán con estudios publicados y serán evaluados por expertos en Botsuana (por ejemplo, miembros del CAB). Todos los resultados de costos se presentarán como medias aritméticas con intervalos de confianza del 95%. Calcularemos la probabilidad de que los escenarios sean costo-efectivos evaluando la proporción de ICERs que caen por debajo del umbral de disposición a pagar.

v. Análisis de Sensibilidad:

Se realizarán análisis de sensibilidad a través de métodos unidireccionales y multidireccionales para identificar factores clave (por ejemplo, costo del kit de prueba, pesos de utilidad) de los resultados y evaluar cómo cambiar esos parámetros impacta los costos generales, costo por paciente de cada estrategia y la ICER. Los parámetros a variar se basarán en el CAB y probablemente incluirán el costo del instrumento de PCR, el costo del cartucho y kit de recolección de CT/NG, tiempo y salarios del personal, probabilidades de aceptación de cribado y tratamiento, la prevalencia de infección, la medida del efecto sobre parto prematuro y otros resultados, y pesos de utilidad. Los parámetros variarán por sus intervalos de confianza o rangos plausibles. Por ejemplo, el valor alto para el costo del cartucho de CT/NG (actualmente ~$16/cartucho) será el precio minorista con impuestos y cargos de aduana y el valor bajo será el precio objetivo de la OMS de $1 (excluyendo el costo del dispositivo). Si la intervención es efectiva, pero no costo-efectiva, calcularemos las reducciones de costo necesarias requeridas para caer por debajo de los umbrales establecidos.