Esperança de Vida Saudável Através de Rastreio de IST Rotineiro na Gravidez (HERA)

Procedimentos do Objetivo 1

i. Triagem, recrutamento e inscrição

Identificaremos e inscreveremos 2000 grávidas que procuram serviços de cuidados pré-natais (CPN) em até dez clínicas em Gaborone e aldeias circundantes. Todas as grávidas na sua primeira consulta de CPN serão rastreadas para elegibilidade após o rastreio padrão de VIH e sífilis, conforme as Diretrizes Nacionais do Botswana. Mulheres interessadas que cumpram os critérios de idade, gravidez, idade gestacional, consulta de CPN e residência terão uma breve descrição do estudo lida para elas. Após confirmação da elegibilidade pela parteira da clínica (sem cervicovaginite que requeira tratamento sindrómico), será fornecida às mulheres informação mais detalhada sobre o estudo e será convidada a dar consentimento informado. A mulheres interessadas será lido o formulário de consentimento do estudo, que incluirá informação sobre infeções por Chlamydia trachomatis (CT) e Neisseria gonorrhoea (NG), riscos e benefícios do estudo, e cada possível atribuição de grupo. A equipa registará os motivos de inelegibilidade ou recusa e recolherá informação básica não identificada dos registos clínicos para usar em análise descritiva.

Será obtido consentimento informado por escrito de cada participante do estudo antes da inscrição. Mulheres que não conseguem ler e/ou escrever terão de ter uma testemunha imparcial presente durante os procedimentos acima. Serão oferecidas cópias dos formulários de consentimento informado aos participantes. Os formulários estarão disponíveis em inglês e Setswana. Para participantes elegíveis com idades entre 15-17 anos, será solicitado consentimento parental ao seu pai/mãe/tutor (consentimento verbal por telefone se o pai/mãe/tutor não estiver presente e documentado pela equipa do estudo).

Todas as recrutas de participantes ocorrerão em clínicas governamentais no Botswana. O estudo será gerido por um Coordenador do Estudo e um Enfermeiro Coordenador que estarão baseados nas clínicas do estudo, supervisionando uma equipa de campo composta por assistentes de investigação experientes e uma enfermeira de investigação qualificada que são responsáveis pela condução diária dos procedimentos do estudo, incluindo recrutamento, inscrição e seguimento. Um clínico do estudo também estará de sobreaviso para questões clínicas da equipa do estudo e para dispensar tratamento. O Investigador Principal é responsável pela condução e gestão geral do estudo.

Durante os períodos de recrutamento, podem ser colocados cartazes, folhetos e outros materiais do estudo nas clínicas a alertar grávidas potencialmente elegíveis sobre o estudo. Todo o recrutamento e materiais serão revistos e aprovados pelo IRB. A equipa do estudo será formada nos métodos, protocolo e ética da investigação com sujeitos humanos do estudo.

ii. Procedimentos de aleatorização

A aleatorização ocorrerá após todos os procedimentos pré-natais de rotina e inscrição no estudo. Os procedimentos de aleatorização foram informados pelo envolvimento comunitário. Os participantes serão aleatorizados numa proporção 1:1 estratificada por local de recrutamento para garantir alocação equilibrada entre os braços do estudo em cada local. A sequência de aleatorização será gerida e supervisionada pelo estatístico do estudo. A aleatorização e alocação serão implementadas através do módulo de aleatorização do REDCap, que atribuirá automaticamente os participantes aos braços do estudo após confirmação da elegibilidade, garantindo ocultação da alocação durante toda a inscrição. Uma vez atribuída, a alocação da aleatorização será desvendada. Para minimizar a influência da natureza desvendada do estudo nos resultados, a monitorização contínua de dados não incluirá informação sobre endpoints desagregados por local ou braço. Apenas o estatístico do estudo reverá dados sobre endpoints por braço ou local.

iii. Procedimentos da visita de linha de base (primeira CPN)

Todos os participantes: Todos os participantes receberão o padrão de cuidados, ou seja, serviços de CPN de rotina realizados pelas parteiras da clínica conforme o padrão de cuidados no Botswana, incluindo avaliação clínica do histórico obstétrico, estado de saúde (ex. peso, pressão arterial, anemia, análise de urina), exame pélvico interno, análises de rotina (ex. hemograma completo, tipo sanguíneo e fator Rh), aconselhamento e rastreio iniciado pelo prestador para VIH e sífilis, tratamento para sífilis se necessário, imunização com toxoide tetânico e suplementação de ferro e folato. Mulheres que testem positivo para anticorpos do VIH recebem rastreio de células T CD4 e carga viral do VIH-1 e encaminhamento para revisão especializada e início de terapia antirretroviral. Estes procedimentos serão feitos antes da inscrição no estudo. Posteriormente, será pedido a todos os participantes que respondam a um questionário.

Questionário: Será administrado um questionário conduzido por entrevistador a todos os participantes no seu idioma preferido (ex., inglês ou Setswana). O questionário será adaptado de medidas usadas nos nossos estudos anteriores de rastreio de IST ou documentadas na literatura. Dados também serão extraídos do cartão de registo obstétrico do participante e dos registos clínicos.

As principais medidas incluirão 1) demografia e estatuto socioeconómico; 2) histórico obstétrico, ginecológico, médico prévio e de saúde sexual; 3) dinâmicas do parceiro sexual e do relacionamento, incluindo risco de violência por parceiro íntimo; e 4) custos diretos e indiretos do paciente associados a transporte, copagamentos, potenciais salários perdidos devido a espera ou agendamento de visitas adicionais. Serão registados achados de exame físico e pélvico, bem como resultados de teste de sífilis e VIH dos procedimentos pré-natais de rotina.

Braço de intervenção: Além do padrão de cuidados descrito acima, participantes no braço de intervenção receberão rastreio para CT e NG na sua primeira CPN. Espécimes recolhidos para rastreio incluirão duas zaragatoas vaginais auto-recolhidas. A primeira zaragatoa será usada para rastreio de CT/NG (com ensaio CT/NG). A segunda zaragatoa será armazenada para rastreio futuro de IST e infeções vaginais. Resultados provenientes de testes futuros não serão devolvidos aos participantes, pois podem já não refletir o estado clínico atual e portanto podem não ser clinicamente aplicáveis.

Participantes CT/NG-positivos serão tratados usando tratamentos recomendados pelo CDC dos EUA e receberão azitromicina 1g por via oral para CT e ceftriaxona 500 mg por injeção para NG. (Nota: o Estudo Maduo alcançou uma taxa de cura de 100% entre participantes tratados para infeção por CT e/ou NG). Participantes que testem positivo receberão aconselhamento sobre IST, a importância da notificação e tratamento do parceiro, e abstinência de relações sexuais até sete dias após o tratamento. Participantes que testem positivo também serão agendados para um teste de cura aproximadamente quatro semanas após o tratamento.

Toda a equipa do estudo que contacta com participantes será formada em aconselhamento de notificação do(s) parceiro(s). Por exemplo, é importante esclarecer que a duração da infeção por CT durante a gravidez é desconhecida, muitas infeções são assintomáticas, e infeções não implicam fidelidade do parceiro. Serão dadas várias opções de serviços para parceiros aos participantes: (1) não divulgação, no caso de risco de violência por parceiro íntimo; (2) divulgação de apoio, onde o participante é assistido por equipa do estudo treinada pessoalmente ou por telefone a notificar os seus parceiros, e dada a opção de trazer parceiros às clínicas do estudo para aconselhamento e tratamento; e (3) terapia expedita para parceiro, onde o participante pode levar tratamento aos parceiros antes do exame do parceiro por um prestador de cuidados de saúde.

Braço padrão de cuidados: Nas visitas de linha de base e terceiro trimestre, pediremos para recolher urina residual das amostras recolhidas rotineiramente. As amostras de urina serão armazenadas e usadas para testar CT e NG após o parto para avaliar retrospetivamente se a prevalência de IST na linha de base é comparável entre os braços do estudo e para apoiar análises secundárias da dinâmica de infeção durante a gravidez. Como o teste de amostras armazenadas ocorrerá retrospetivamente, os resultados podem não refletir o estado de infeção atual dos participantes quando os resultados estiverem disponíveis. Resultados individuais de testes retrospetivos de amostras armazenadas não serão devolvidos como resultados de diagnóstico. No entanto, participantes no grupo SOC cujas amostras armazenadas testem positivo para CT e/ou NG serão notificados e oferecido teste de CT/NG, com tratamento fornecido se o teste repetido for positivo. Além disso, todos os participantes no SOC receberão informação de contacto do estudo e serão informados de que podem solicitar rastreio de IST após o parto a qualquer momento enquanto o estudo decorre.

iv. Ecografia

Após inscrição, todos os participantes em ambos os braços do estudo serão agendados para uma ecografia realizada por um profissional do estudo treinado em colaboração com o programa de formação especializada em Obstetrícia e Ginecologia da Universidade do Botswana. Depois disto, os participantes serão encorajados a assistir a todas as ecografias regularmente agendadas oferecidas através dos cuidados de rotina.

v. Visita do terceiro trimestre

A visita do terceiro trimestre ocorrerá entre as 28 e 32 semanas de gestação. Faremos o nosso melhor para agendar a visita para coincidir com uma visita de CPN de rotina. A recolha de dados nesta visita incluirá informação sobre progresso da gravidez, monitorização de rotina e achados de exame clínico, qualquer diagnóstico incidente de VIH e início de tratamento, visitas ou admissões de cuidados de saúde, e uso de medicação ou suplementos desde a inscrição. Se participantes tiverem um parto precoce antes da visita, esta informação será deduzida durante uma chamada telefónica de seguimento de rotina ao participante. Enfermeiras de investigação serão adequadamente treinadas para recolher histórico perinatal relevante, averiguar o bem-estar geral da mãe e recém-nascido se foi um nascimento vivo, e ligá-la a serviços de saúde relevantes se necessário.

Participantes no braço de intervenção fornecerão duas zaragatoas vaginais auto-recolhidas. A primeira zaragatoa será usada para rastreio de CT/NG. A segunda zaragatoa será armazenada para rastreio futuro de IST e infeções vaginais. Resultados provenientes de testes futuros não serão devolvidos aos participantes, pois podem já não refletir o estado clínico atual e portanto podem não ser clinicamente aplicáveis. Resultados, tratamento, serviços para parceiros e teste de cura serão entregues conforme descrito na linha de base.

vi. Recolha de dados pós-parto

Conduziremos uma revisão completa de registo médico para recolher data de nascimento, peso ao nascer, método de parto, parto pré-termo espontâneo, trabalho de parto pré-termo induzido, e cesariana. O nosso resultado primário, parto pré-termo, (<37 semanas de gestação), será calculado com base na data de parto, última menstruação e datação por ecografia. Se última menstruação e ecografia forem inconsistentes, redataremos com base apenas na ecografia. Também procuraremos determinar se o parto pré-termo foi medicamente indicado (ex. presença de pré-eclâmpsia, descolamento da placenta, restrição de crescimento intrauterino, sofrimento fetal). Resultados secundários incluirão resultados infantis: baixo peso ao nascer (< 2500g), e uma medida composta de pré-termo ou baixo peso ao nascer; parto muito pré-termo (<32 semanas de gestação); e subtipos de parto pré-termo (espontâneo, medicamente indicado), que serão extraídos do registo do bebé; e resultados de gravidez/maternos: hipertensão gestacional (uma-duas elevações de pressão arterial sistólica (≥140) ou diastólica (≥90) após 20 semanas de gravidez), pré-eclâmpsia (hipertensão com proteinúria substancial após 20 semanas de gravidez),50 e infeção incidente por VIH serão extraídos do registo obstétrico. Se faltarem dados, verificaremos o Sistema Integrado de Gestão de Pacientes (IPMS), um sistema eletrónico nacional que inclui registos laboratoriais, e posteriormente faremos seguimento com participantes por telefone.

v. Estratégia de retenção Para garantir alta retenção de participantes, aproveitaremos estratégias bem-sucedidas do nosso trabalho anterior no Botswana. Estas incluem implantar equipa treinada e de perto supervisionada, fornecer reembolsos razoáveis para cobrir tempo e despesas de viagem, e recolher múltiplos métodos de contacto (mensagem de texto, WhatsApp, chamadas telefónicas) para participantes e seus associados de confiança.

Para fins de seguimento, a equipa do estudo recolherá informação de localização dos participantes, incluindo número de telefone, e detalhes de contacto para duas ou mais pessoas de confiança serão recolhidos para garantir seguimento. Participantes que não regressarem para visitas agendadas serão contactados ativamente tanto pela equipa da clínica como do estudo e encorajados a regressar para cuidados.

vi. Reembolso do participante Participantes serão reembolsados com 100 Pula do Botswana (aproximadamente $7 por cada visita do estudo, cobrindo seu tempo e custos de viagem).

vii. Análise estatística

Para cada resultado e braço do estudo, bem como para subgrupos de interesse (ex., paridade, idade, estatuto de VIH), serão geradas estatísticas descritivas usando frequências e proporções para variáveis categóricas e médias, medianas e IQRs para variáveis contínuas. Testes de hipóteses basear-se-ão principalmente em modelos lineares generalizados mistos (GLMM) com interceptos aleatórios para clínicas, o que nos permitirá controlar correlação dentro da clínica e contabilizar variabilidade no resultado devido a diferenças entre clínicas. Também, o efeito aleatório para clínica contabilizaria desequilíbrios no tamanho da amostra entre clínicas. Adicionalmente, consideraremos incluir um segundo efeito aleatório para a interação entre Braço e Clínica, conforme sugerido por Feaster et al (2011). O efeito de interação será testado e se significativo será incluído no(s) modelo(s). Caso contrário, será excluído. Isto permitir-nos-ia fazer generalizações para além das clínicas incluídas no nosso estudo. Além disso, em todas as análises, consideraremos a inclusão de outras covariáveis selecionadas com base no nosso modelo conceptual. A nossa abordagem geral de modelação basear-se-á na estratégia de "seleção intencional de variáveis", introduzida por Hosmer e Lemeshaw onde significado da matéria, relações entre as variáveis independentes (ex., correlações, confusão, e interações) e significância estatística serão tidos em consideração. Em todos os testes estatísticos, a significância será determinada com base num nível alfa de 0,05, exceto para interações, onde um nível alfa mais liberal de 0,10 será usado.

Para a nossa primeira hipótese de que mulheres no braço de intervenção terão menor probabilidade de experienciar parto pré-termo comparado com mulheres no padrão de cuidados, usaremos uma regressão log binomial de efeitos mistos com uma variável binária indicando se um participante experienciou parto pré-termo (sim vs. não) como variável de resultado e Braço do estudo como efeito fixo primário. Examinaremos tanto os modelos ajustados como não ajustados. Covariáveis serão incluídas com base em considerações descritas no parágrafo introdutório. Adicionalmente, embora não tenhamos hipotetizado quaisquer interações, para garantir a integridade estrutural do modelo, todas as interações de duas vias entre o Braço do estudo e covariáveis, bem como entre covariáveis, serão testadas. Interações que não sejam significativas serão excluídas do modelo final, enquanto interações significativas serão avaliadas posteriormente calculando e testando os efeitos principais simples dos fatores envolvidos na interação no resultado. Devemos notar que mulheres que tiverem sofrido perda por aborto espontâneo, natimorto, gémeos e perdidas/abandonadas serão excluídas desta análise (ou seja, apenas mulheres que tiveram nascimento vivo serão incluídas). Ao longo do estudo monitorizaremos cuidadosamente eventos esperados (ex. aborto espontâneo) e eventos inesperados para garantir que não estão associados com a intervenção.

Para as nossas hipóteses secundárias, de que mulheres na intervenção terão menor probabilidade de experienciar i) baixo peso ao nascer (< 2500g), ii) parto pré-termo ou baixo peso ao nascer, iii) Muito pré-termo <32 semanas, ou iv) pré-eclâmpsia, comparado com mulheres no padrão de cuidados;, usaremos o mesmo método descrito acima com variáveis indicadoras para baixo peso ao nascer (sim vs. não), parto pré-termo ou baixo peso ao nascer (sim vs. não), parto muito pré-termo (sim vs. não), experienciar pré-eclâmpsia (sim vs. não) como resultados. Também combinaremos resultados adversos do nascimento (pré-termo, baixo peso ao nascer, aborto espontâneo, ou natimorto), dependendo da distribuição da medida composta para os resultados neonatais adversos, estaremos usando regressão mista linear ou log-linear com a pontuação composta como resultado e Braço de Intervenção como preditor primário.

Finalmente, hipotetizamos que a paridade atuará como moderador entre a intervenção e o resultado de experienciar parto pré-termo, com a intervenção esperada ser mais eficaz entre mulheres nulíparas. Para explorar esta hipótese, usaremos uma regressão log binomial de efeitos mistos com uma variável binária indicando se um participante experienciou parto pré-termo ou não como resultado e Braço do Estudo, Paridade (nulípara vs. não), e a interação entre os dois como efeitos fixos primários, sendo a interação de principal interesse. Se a interação for encontrada significativa, então avaliá-la-emos calculando e testando os efeitos principais simples da intervenção entre mulheres nulíparas e não nulíparas, respetivamente. Apenas mulheres que tiveram nascimento vivo serão incluídas nesta análise.

Também exploraremos se a intervenção teve um efeito diferencial entre mulheres vivendo com VIH (comparado com VIH-) e entre mulheres mais jovens <25 anos (comparado com mais velhas, ≥25 anos) Uma abordagem analítica similar à descrita para a análise de paridade será usada onde a interação entre Braço do Estudo e estatuto de VIH e idade será de principal interesse. Se a interação for encontrada significativa, então avaliá-la-emos calculando e testando os efeitos principais simples da intervenção por estatuto de VIH e grupo etário. Apenas mulheres que tiveram nascimento vivo serão incluídas nesta análise.

Procedimentos do Objetivo 2

i. Recolha de dados

Para o Objetivo 2, recolheremos fatores associados com os custos dos cuidados. Da perspetiva do paciente, dados serão recolhidos através do questionário conduzido por entrevistador, e conforme descrito acima, incluirão custos diretos (ex. copagamentos), transporte, e custos de cuidados infantis, e o custo de oportunidade de salários perdidos. Da perspetiva do prestador de cuidados de saúde, dados serão recolhidos através de revisão de registos e observações de tempo-e-movimento. Dados incluirão tempo de pessoal e tempo envolvido em rastreio, tratamento, aconselhamento, e avaliação sindrómica; e os custos de suprimentos e equipamento. Durante as observações, os investigadores não terão interação direta com prestadores ou pacientes e dados estarão apenas relacionados com o seu trabalho. Não será necessário consentimento adicional ou visitas.

ii. Análise de custos

Das perspetivas de um pagador governamental e do paciente, avaliaremos os custos financeiros (despesas reais) e custos económicos (valor dos recursos usados) da intervenção de rastreio e tratamento de CT/NG, incluindo planeamento, arranque e formação, aconselhamento, rastreio, tratamento, serviços para parceiros, testes de cura, e rerastreio; entre grávidas assintomáticas para CT/NG na primeira visita de CPN. Dados serão recolhidos prospetivamente desde a fase de planeamento até resultados finais, usando fontes de dados no país e folhas de cálculo e manuais de recolha de dados de custos que desenvolvemos anteriormente. Dados de custos serão recolhidos principalmente em Pula do Botswana e convertidos para dólares americanos usando taxas de câmbio de mercado. Custos componentes serão divididos em planeamento, arranque, capital e recorrentes (suprimentos, pessoal, transporte). Custos de arranque incluirão materiais e tempo de pessoal, suprimentos, e despesas gerais associadas a formação; Custos de capital, que são despesas fixas/únicas que duram mais de um ano e custam ≥$100 (ex. instrumento PCR) serão anualizados ao longo da vida útil esperada com uma taxa de desconto de 3%. Para custos recorrentes, usaremos uma abordagem de microcusteio, de baixo para cima. Observações de tempo-e-movimento avaliarão suprimentos usados e tipo de pessoal e tempo envolvido em cada atividade. Conduziremos aproximadamente 25-100 observações para cada atividade ao longo da implementação do estudo. Despesas gerais e infraestrutura incluirão qualquer espaço clínico adicional necessário para alojar o PCR.

Ao valorizar recursos que são pagos do orçamento de investigação, usaremos preços do setor público para pessoal e medicação. Por exemplo, os custos associados com aquisição de suprimentos serão obtidos do Central Medical Supplies. Escalas salariais de pessoal virão da Direção de Gestão do Serviço Público do Botswana (DPSM). Custaremos os cartuchos do ensaio de teste CT/NG e os instrumentos PCR a um nível comensurável com uma potencial expansão do setor público. Ter-se-á cuidado para valorizar tempo de voluntários e excluir quaisquer custos que são incorridos apenas como parte de atividades de investigação.

Para a perspetiva do paciente, recolheremos custos diretos e de oportunidade do participante associados a quaisquer visitas adicionais (fora dos cuidados de rotina) ou tempos de espera incorridos devido à intervenção de rastreio. Tempos de espera serão avaliados usando REDCap no final de cada visita. Custos associados a quaisquer visitas adicionais (ex. relacionadas com receção de tratamento), incluindo tempo do participante, transporte, ou despesas diretas serão identificados através de autorrelato e abstração de registo. Para capturar os custos de oportunidade de salários/rendimentos de salário perdidos do participante, o rendimento per capita do agregado familiar será calculado como rendimento total do agregado familiar dividido pelo número total de membros do agregado familiar, com ajustes para crianças. Para valorizar estes custos equitativamente, o rendimento per capita médio do agregado familiar reportado na entrevista de linha de base será usado como proxy deste custo de oportunidade. Calcularemos os custos unitários de cada atividade componente (custo por rastreio inicial, tratamento, tratamento do parceiro, teste de cura) e o custo geral por pessoa rastreada, infeção verdadeira de CT/NG tratada, e infeção verdadeira de CT/NG curada.

Será desenvolvido um modelo de Análise de Impacto Orçamental (BIA) baseado em Excel para avaliar os custos para um programa nacional de rastreio de infeção por CT no ponto de atendimento para grávidas assintomáticas. O BIA seguirá as diretrizes propostas pela Força-Tarefa da Sociedade Internacional de Farmacoeconomia e Resultados em Saúde (ISPOR) sobre boas práticas de BIA, e a construção e apresentação serão informadas pelo CAB. O modelo BIA tomará a perspetiva do pagador governamental e a população elegível incluirá grávidas ≥15 anos de idade no Botswana que são assintomáticas para infeções cervicovaginais, e o tamanho da população assume-se permanecer num estado estacionário ao longo do horizonte temporal (1-5 anos). Os parâmetros associados com aceitação de rastreio, prevalência de CT/NG (por subgrupos), receção de tratamento, teste de cura, e rerastreio serão derivados do Objetivo 1. O modelo base incluirá o primeiro rastreio de CPN, teste de cura, e rerastreio do terceiro trimestre usando uma estratégia de ponto de atendimento; no entanto, a frequência de rastreio pode ser ajustada para avaliar a mudança nos custos (ex. removendo o rastreio do terceiro trimestre). Adicionalmente, o modelo pode permitir ajustes aos custos do instrumento PCR para representar um cenário de laboratório centralizado; no entanto, potenciais diminuições no alcance do tratamento devem ser consideradas. O modelo BIA apresentará custos não descontados, no entanto, o valor presente líquido pode ser calculado se solicitado pelo CAB. Para abordar incerteza de parâmetro e estrutural, o modelo pode ser usado para avaliar cenários alternativos onde suposições estruturais e valores de parâmetros podem ser variados. O modelo e resultados serão apresentados e discutidos com o CAB para determinar validade aparente. Os principais resultados serão os custos de um ano e 5 anos de expansão para a população-alvo, bem como subgrupos.

iii. Avaliação de Custo-efetividade:

Desenvolveremos um modelo analítico de decisão para estimar a razão incremental de custo-efetividade (ICER, diferença em custos dividida por diferença em resultados de saúde). Para o custo, consideraremos tanto custos de cuidados de saúde como do paciente. O nosso resultado primário será o custo incremental por DALY adicional evitado comparado com o padrão de cuidados. Por exemplo, DALYs associados com parto pré-termo (resultado primário) e baixo peso ao nascer (resultado secundário) serão calculados usando o Instituto de Métricas e Avaliação de Saúde (IHME) Global Burden of Disease. Esta medida considera 1) os anos de vida perdidos devido a mortalidade relacionada com prematuridade ou baixo peso ao nascer no primeiro ano de vida, e 2) entre a proporção de bebés pré-termo ou de baixo peso ao nascer sobrevivendo além do primeiro ano, o grau médio de incapacidade e anos vividos com a incapacidade, usando a esperança média de vida no Botswana e uma taxa de desconto de 3%. Reconhecendo o debate sobre limiares de custo-efetividade em LMIC, discutiremos opções com decisores políticos do CAB, incluindo o produto interno bruto (PIB) per capita ($7.738; 2022) e os ICERs de programas atualmente implementados relacionados com VIH e IST no Botswana. Por exemplo, se as taxas de parto pré-termo fossem 11% na intervenção e 16% no padrão de cuidados, resultando em ~50 partos pré-termo/~238 DALYs evitados, a intervenção poderia ser considerada custo-efetiva a um custo incremental de $1,8 milhões, de acordo com o limiar do PIB. Além disso, como participantes variam em relação a benefícios da intervenção e/ou custo de fornecê-la, também estimaremos a custo-efetividade de implementar a intervenção entre os subgrupos predeterminados (ex. mulheres nulíparas).

iv. Análise de incerteza:

Para cada análise, será realizada uma análise de incerteza multivariável probabilística através de múltiplas rodadas de amostragem de parâmetros de eficácia e custo. Parâmetros serão variados de acordo com os intervalos de confiança gerados no Objetivo 1 ou ao longo de intervalos plausíveis. Os intervalos e distribuições serão comparados com estudos publicados e serão avaliados por especialistas no Botswana (ex. membros do CAB). Todos os resultados de custos serão apresentados como médias aritméticas com intervalos de confiança de 95%. Calcularemos a probabilidade de que os cenários sejam custo-efetivos avaliando a proporção de ICERs que caem abaixo do limiar de disposição a pagar.

v. Análises de Sensibilidade:

Análises de sensibilidade serão conduzidas através de métodos unidirecionais e multidirecionais para identificar fatores-chave (ex. custo do kit de teste, pesos de utilidade) dos resultados e avaliar como mudar esses parâmetros impacta os custos gerais, custo por paciente de cada estratégia, e o ICER. Parâmetros a variar serão informados pelo CAB e provavelmente incluirão o custo do instrumento PCR, o custo do cartucho e kit de recolha de CT/NG, tempo e salários de pessoal, probabilidades de aceitação de rastreio e tratamento, a prevalência de infeção, a medida de efeito no parto pré-termo e outros resultados, e pesos de utilidade. Parâmetros serão variados pelos seus intervalos de confiança ou intervalos plausíveis. Por exemplo, o valor alto para o custo do cartucho de CT/NG (atualmente ~$16/cartucho) será o preço de retalho com taxas e impostos alfandegários e o valor baixo será o preço-alvo da OMS de $1 (excluindo o custo do dispositivo). Se a intervenção for eficaz, mas não custo-efetiva, calcularemos as reduções de custo necessárias para cair abaixo dos limiares estabelecidos.