T1DWATCH 研究：儿童1型糖尿病自身抗体筛查，旨在早期发现与干预。 (T1DWATCH)

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1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是胰腺中产生胰岛素的β细胞被破坏。 其确切病因尚未完全明确，涉及遗传易感性和环境触发因素的共同作用。 常见症状包括多尿、口渴加剧、饥饿感、体重减轻、视力模糊、疲劳和伤口愈合缓慢。 目前尚无已知的预防T1D的方法，胰岛素治疗对生存至关重要，通常通过注射或胰岛素泵进行。 生活方式调整，如饮食和运动，对疾病管理也至关重要。 未经治疗或管理不善的T1D可能导致严重并发症，包括糖尿病酮症酸中毒（DKA）、心脏病、肾衰竭和视力问题。 自身抗体（Ab）在T1D的发生和诊断中起着关键作用。 Ab靶向多种胰岛细胞抗原，并且与β细胞破坏的自身免疫发病机制密切相关。 与T1D相关的主要Ab包括：1. 胰岛素抗体（IAA），2. 谷氨酸脱羧酶抗体（GADA），3. 蛋白酪氨酸磷酸酶样IA-2抗体（IA-2A），4. 锌转运蛋白抗体（ZnT8A）6,7。 这些Ab可能在症状出现前数年就已存在，表明存在持续的自身免疫过程。 多种Ab的存在会显著增加患T1D的风险。 具有两种或以上阳性Ab的个体有68%的5年风险，而具有三种Ab的个体估计有100%的5年风险。

Ab检测用于区分自身免疫性T1D与其他形式的糖尿病，识别有患T1D风险的个体，或对T1D的进展进行分期。 本研究的一个总体假设是，通过有针对性的筛查对儿童早期1型糖尿病（T1D）进行诊断，能够通过及时干预预防并发症，并改善代谢和心理社会结局，从而带来显著的临床获益。

具体假设如下：

1. 通过检测抗GAD（GADA）、抗IA2（IA-2A）、抗锌转运蛋白8（ZnT8A）和抗胰岛素（IAA）抗体，可以识别有患T1D风险的儿童。
2. 这些抗体的存在和水平因性别和年龄而异，反映了易感性和疾病进展的差异。
3. 与免疫调节相关的免疫细胞群在有1型糖尿病风险的儿童的两个年龄组中显示出不同的模式。这些模式因性别和年龄而异，表明存在与糖尿病早期阶段相关的早期免疫学变化。
4. 某些HLA基因型与患T1D的易感性显著相关，影响疾病的发作和进展。
5. 教育干预和分期，随后纳入监测方案，可以提高早期T1D儿童及其父母的疾病意识、改善自我管理技能并增强心理社会福祉。
6. 在儿童中进行早期T1D筛查对父母来说是可行且可接受的，这体现在对筛查过程、教育材料和整体体验的积极反馈上。
7. 与标准临床诊断相比，通过系统筛查早期发现T1D的T1D Watch研究的实施是一种具有成本效益的策略。

本研究旨在识别两个年龄组（幼儿（2至6岁）和较大儿童（7至10岁））中T1D的临床前和临床阶段，并评估接受及时干预以预防并发症的确诊病例比例。 具体目标如下：

1. 通过筛查与性别和年龄相关的、增加易感性的GADA、IA-2A、ZnT8A和IAA，识别有患1型糖尿病风险的儿童。
2. 分析与免疫调节相关的细胞群，以了解糖尿病前期中按性别和两个年龄组划分的早期免疫学变化。
3. 分析与T1D易感性相关的HLA单倍型的存在，并将其与其他变量（抗体数量和滴度、发病年龄和临床结果）联系起来。
4. 评估接受教育干预并纳入早期1型糖尿病监测方案的儿童（及其父母）的疾病意识、自我管理技能和心理社会福祉的改善情况。
5. 通过反馈问卷评估筛查的可行性和可接受性。
6. 分析T1D Watch筛查研究的成本效益。

这是一项基于人群的临床流行病学研究，旨在识别临床前期病例并评估接受及时干预以预防诊断时急性并发症的确诊病例比例。 此外，本研究设计为一项前瞻性队列研究，将纵向评估有T1D风险的儿童的免疫学和代谢变化，并评估实施基于人群的筛查计划的可行性、可接受性和教育影响。

研究人群包括来自西班牙巴塞罗那三个市镇的2200名2-10岁儿童（男孩和女孩）。 参与者将从西班牙加泰罗尼亚三个市镇的14个初级保健中心（CAPs）招募：巴达洛纳、圣科洛马-德格拉马内特和埃尔马斯诺。 糖尿病前期结局的随访将在Germans Trias i Pujol大学医院进行。 招募和入组将由初级保健中心（PHCs）的儿科医生和护士（HCWs）进行。 HCWs将向符合纳入标准的参与者提供书面信息，如果他们愿意参与，将通过签署知情同意书入组。 此后，将对毛细血管血样本进行筛查（Ab 3-screen ELISA）。 所有入组的参与者都将被邀请进行访视（访视1）。 只有在Ab 3-screen ELISA中结果呈阳性的参与者才会被邀请进行第二次及后续访视。 当结果为阴性时，将记录在儿童的医疗记录中，并通过健康个人应用程序（La Meva Salut）通知。 招募期为2026年5月1日至2027年12月31日，研究期为2026年1月1日至2028年12月31日。

访视1包括收集所有参与者的社会人口统计学和临床数据。 此外，PHCs的HCWs将使用采血针采集毛细血管血（250 μL）。 该测试使用经过验证的ELISA方法（灵敏度95.33%，特异性97.42%46）测量三种糖尿病相关自身抗体（GADA、IA-2A、ZnT8A）。 在100名参与者中，将同时测试毛细血管血和静脉血以评估准确性。 结果≥20 IU被视为阳性，将通过加密电子邮件通知儿科医生，建议儿童进行访视2。父母将通过短信和下次访视时收到结果，结果也将记录在电子健康记录（EHR）中。 血样将被送往LCMN。 阴性结果记录在儿童的医疗记录中，并通过La Meva Salut应用程序通知，结束儿童在T1D WATCH研究中的参与。 如果结果为阳性，将为儿童安排确认性访视2。 在随访中，将收集新的血样以确定单一抗体和代谢测试（空腹血糖、HbA1c、C肽）。将采集最多5 mL血液，以及额外的4 mL（EDTA样本）。 样本将在4小时内送往LCMN，进行适当处理并储存。 如果初始测试呈阳性（≥20 IU），将通过电话通知父母，并邀请儿童进行访视2以提供静脉血样本。 该样本将接受进一步测试，包括自身抗体（Ab）（GADA、IA-2A、ZnT8A和IAA）的单一ELISA检测以及通过RBA检测确认。 其他测试包括HLA基因分型和淋巴细胞分析。 诊断将使用ICD-10代码（血糖升高和糖尿病前期）记录在儿童的EHR中。

访视3旨在对早期T1D患者进行分层。 访视2后，参与者将被分为3组：

• 组A：无Ab。筛查测试阴性。该结果将记录在儿童的医疗记录中，并通过La Meva Salut应用程序通知，结束儿童在T1D WATCH研究中的参与。
• 组B（有风险的T1D）：仅一种阳性Ab。具有单一阳性Ab的儿童的父母将在PHCs被联系，提供特定的糖尿病教育，并根据年龄以不同频率接受定期访视。3岁以下每6个月一次，3岁以上每12个月一次。随访访视包括监测单一抗体测试、HbA1c、C肽和血糖。
• 组C（T1D第1、2阶段）：两种阳性Ab。儿童将根据ADA和ISPAD指南被诊断。

考虑到参与市镇2至10岁儿童总人口为40,000人，预期抗体阳性率为2%，±0.58%，置信水平为95%，所需样本量为2169人。 类似的精确度可用于灵敏度约95%和特异性约98%的情况。

使用本研究特定的REDCap进行电子数据采集。 为了保护参与者的隐私，我们使用加密哈希标签对项目数据库进行匿名化处理。 我们还采用了由范德堡大学REDCap版本12.4.22托管的相同10位数字编码系统，用于T1D WATCH研究。

T1D WATCH研究将生成关于西班牙症状前T1D患病率、自身抗体模式及其与遗传和代谢标志物相关性的关键数据。 预期贡献包括：

1. 改进T1D发展的风险分层和预测模型。
2. 深入了解早期T1D阶段的免疫学变化。
3. 评估筛查和早期诊断的心理社会影响。
4. 为未来旨在延迟或预防T1D发作的免疫预防试验提供证据支持。
5. 评估通过“Programa Creixer amb Salut”将筛查整合到常规初级保健中的可行性。

本研究评估将T1D筛查整合到常规儿科护理中的可行性和影响，重点关注诊断病例数及其对疾病控制的影响。 这并非一项典型的2型实施研究（通常评估增强循证干预措施采用的策略），本项目主要调查早期筛查的临床和公共卫生意义。 本研究将监测自身抗体筛查在识别风险儿童和促进标准临床路径内及时转诊方面的有效性。 新诊断的儿童将被转诊至标准临床路径进行管理。