Die T1DWATCH-Studie: Ein Screening auf Autoantikörper gegen Typ-1-Diabetes bei Kindern zur Früherkennung und Intervention. (T1DWATCH)

Detaillierte Beschreibung 12000 Zeichen. :

Typ-1-Diabetes mellitus (T1D) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch die Zerstörung der insulinproduzierenden Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse gekennzeichnet ist. Die genaue Ursache ist nicht vollständig geklärt und umfasst eine Kombination aus genetischer Veranlagung und Umweltauslösern. Häufige Symptome sind häufiges Wasserlassen, vermehrter Durst, Hunger, Gewichtsverlust, verschwommenes Sehen, Müdigkeit und langsame Wundheilung. Derzeit gibt es keine bekannte Methode zur Vorbeugung von T1D; Insulintherapie ist für das Überleben unerlässlich und wird häufig über Injektionen oder Insulinpumpen verabreicht. Lebensstiländerungen wie Ernährung und Bewegung sind ebenfalls entscheidend für das Management. Unbehandelter oder schlecht kontrollierter T1D kann zu schwerwiegenden Komplikationen führen, einschließlich diabetischer Ketoazidose (DKA), Herzerkrankungen, Nierenversagen und Sehproblemen. Autoantikörper (Ab) spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Diagnose von T1D. Ab richten sich gegen verschiedene Inselzellantigene und sind stark mit der autoimmunen Pathogenese der β-Zell-Zerstörung assoziiert. Die Haupt-Ab im Zusammenhang mit T1D umfassen 1. Insulin-Ab (IAA), 2. Glutaminsäure-Decarboxylase-Ab (GADA), 3. Protein-Tyrosin-Phosphatase-like IA-2-Ab (IA-2A), 4. Zink-Transporter-Antikörper (ZnT8A)6,7. Diese Abs können Jahre vor dem Auftreten von Symptomen auftreten und weisen auf einen fortlaufenden Autoimmunprozess hin. Das Vorhandensein mehrerer Ab erhöht das Risiko, T1D zu entwickeln, signifikant. Personen mit zwei oder mehr positiven Ab haben ein 68%iges 5-Jahres-Risiko, während Personen mit drei Ab ein geschätztes 100%iges 5-Jahres-Risiko haben.

Ab-Tests werden verwendet, um zwischen autoimmunem T1D und anderen Diabetesformen zu unterscheiden, Personen mit Risiko für die Entwicklung von T1D zu identifizieren oder den Verlauf von T1D zu stadieneinteilen. Eine allgemeine Hypothese dieser Studie ist, dass die Diagnose von Typ-1-Diabetes (T1D) im Frühstadium bei Kindern durch gezieltes Screening zu erheblichen klinischen Vorteilen führt, indem sie rechtzeitige Interventionen zur Verhinderung von Komplikationen ermöglicht und metabolische sowie psychosoziale Ergebnisse verbessert.

Die spezifischen Hypothesen sind:

1. Kinder mit Risiko für die Entwicklung von T1D können durch den Nachweis von Anti-GAD- (GADA), Anti-IA2- (IA-2A), Anti-Zink-Transporter-8- (ZnT8A) und Anti-Insulin-Antikörpern (IAA) identifiziert werden.
2. Das Vorhandensein und die Spiegel dieser Antikörper variieren je nach Geschlecht und Alter, was Unterschiede in der Anfälligkeit und Krankheitsprogression widerspiegelt.
3. Immunzellpopulationen, die für die Immunregulation relevant sind, zeigen unterschiedliche Muster in zwei Altersgruppen von Kindern mit Risiko für Typ-1-Diabetes. Diese Muster variieren je nach Geschlecht und Alter und deuten auf frühe immunologische Veränderungen hin, die mit frühen Stadien von Diabetes assoziiert sind.
4. Bestimmte HLA-Genotypen sind signifikant mit der Veranlagung zur Entwicklung von T1D assoziiert und beeinflussen Krankheitsbeginn und -verlauf.
5. Bildungsinterventionen und Stadieneinteilung, gefolgt von der Aufnahme in ein Überwachungsprotokoll, steigern die Krankheitsbewusstheit, verbessern Selbstmanagementfähigkeiten und fördern das psychosoziale Wohlbefinden von Kindern mit T1D im Frühstadium und ihren Eltern.
6. Das Screening auf T1D im Frühstadium bei Kindern ist unter Eltern machbar und akzeptabel, wie durch positives Feedback zum Screeningprozess, zu Bildungsmaterialien und zur Gesamterfahrung belegt wird.
7. Die Implementierung der T1D-WATCH-Studie zur Früherkennung von T1D durch systematisches Screening ist im Vergleich zur Standardklinikdiagnose eine kosteneffektive Strategie.

Diese Studie zielt darauf ab, präklinische und klinische Stadien von T1D in zwei Altersgruppen, jüngeren Kindern (von zwei bis sechs Jahren) und älteren Kindern (von sieben bis zehn Jahren), zu identifizieren und den Anteil bestätigter Fälle zu bewerten, die rechtzeitige Interventionen zur Verhinderung von Komplikationen erhalten. Die spezifischen Ziele sind:

1. Kinder mit Risiko für die Entwicklung von Typ-1-Diabetes durch Screening auf GADA, IA-2A, ZnT8A und IAA zu identifizieren, die mit erhöhter Anfälligkeit nach Geschlecht und Alter assoziiert sind.
2. Zellpopulationen, die für die Immunregulation relevant sind, zu analysieren, um frühe immunologische Veränderungen in der Prädiabetesphase nach Geschlecht und zwei Altersgruppen zu verstehen.
3. Das Vorhandensein von HLA-Haplotypen mit Anfälligkeit für T1D zu analysieren und mit anderen Variablen (Anzahl und Titer von Antikörpern, Erkrankungsalter und klinischen Ergebnissen) in Beziehung zu setzen.
4. Die Verbesserung der Krankheitsbewusstheit, Selbstmanagementfähigkeiten und des psychosozialen Wohlbefindens von Kindern (und ihren Eltern), die Bildungsinterventionen und die Aufnahme in ein Überwachungsprotokoll für Typ-1-Diabetes im Frühstadium folgen, zu bewerten.
5. Die Machbarkeit und Akzeptanz des Screenings durch Feedback-Fragebögen zu bewerten.
6. Die Kosteneffektivität des Screenings der T1D-WATCH-Studie zu analysieren.

Dies ist eine klinisch-epidemiologische populationsbasierte Studie, die darauf abzielt, präklinische Fälle zu identifizieren und den Anteil bestätigter Fälle zu bewerten, die rechtzeitige Interventionen zur Verhinderung akuter Komplikationen bei der Diagnose erhalten. Darüber hinaus wurde diese Studie als prospektive Kohorte konzipiert, die immunologische und metabolische Veränderungen bei Kindern mit Risiko für T1D longitudinal bewerten und die Machbarkeit, Akzeptanz und pädagogische Auswirkung der Implementierung eines populationsbasierten Screeningprogramms evaluieren wird.

Die Studienpopulation besteht aus 2200 Kindern (Jungen und Mädchen) im Alter von 2–10 Jahren aus drei Gemeinden von Barcelona, Spanien. Teilnehmer werden aus 14 primären Versorgungszentren (CAPs) in drei Gemeinden in Katalonien, Spanien, rekrutiert: Badalona, Santa Coloma de Gramenet und El Masnou. Nachsorgetermine für prädiabetische Ergebnisse finden im Universitätskrankenhaus Germans Trias i Pujol statt. Rekrutierung und Aufnahme werden von Kinderärzten und Krankenschwestern (HCWs) in Primärgesundheitszentren (PHCs) durchgeführt. HCWs werden schriftliche Informationen an Teilnehmer, die die Einschlusskriterien erfüllen, bereitstellen, und wenn sie zur Teilnahme bereit sind, werden sie durch Unterzeichnung der Einwilligungserklärung aufgenommen. Danach wird das Screening an einer Kapillarblutprobe (Ab 3-Screen ELISA) durchgeführt. Alle in die Studie aufgenommenen Teilnehmer werden zu einem Besuch (Besuch 1) eingeladen. Nur diejenigen mit einem positiven Ergebnis im Ab 3-Screen ELISA werden zu einem zweiten und anschließenden Besuchen eingeladen. Wenn das Ergebnis negativ ist, wird es in der Krankengeschichte des Kindes vermerkt und über die Gesundheitspersonal-App (La Meva Salut) mitgeteilt. Die Rekrutierungsphase dauert vom 1.5.26 bis zum 31.12.2027 und die Studienphase vom 1.1.26 bis zum 31.12.2028.

Besuch 1 besteht aus der Erhebung sozio-ethnischer demografischer und klinischer Daten von allen Teilnehmern. Darüber hinaus werden HCWs von PHCs Kapillarblut mit einer Lanzette (250 µL) entnehmen. Der Test misst drei diabetesbezogene Autoantikörper (GADA, IA-2A, ZnT8A) unter Verwendung einer validierten ELISA-Methode mit 95,33% Sensitivität und 97,42% Spezifität46. Bei 100 Teilnehmern werden sowohl Kapillar- als auch Venenblut auf Genauigkeit getestet. Ein Ergebnis ≥20 IU wird als positiv betrachtet und wird dem Kinderarzt über verschlüsselte E-Mail mitgeteilt, um das Kind zu Besuch 2 zu raten. Eltern erhalten Ergebnisse per SMS und bei ihrem nächsten Besuch, wobei Ergebnisse auch in elektronischen Gesundheitsakten (EHR) aufgezeichnet werden. Blutproben werden an das LCMN gesendet. Das negative Ergebnis wird in der Krankengeschichte des Kindes vermerkt und über die La Meva Salut App mitgeteilt, wodurch die Teilnahme des Kindes an der T1D WATCH Studie endet. Bei einem positiven Ergebnis wird das Kind für einen Bestätigungsbesuch 2 eingeplant. In der Nachsorge wird eine neue Blutprobe zur Bestimmung des einzelnen Ab und des metabolischen Tests (Basalglukose, HbA1c, C-Peptid) entnommen. Bis zu 5 mL Blut werden entnommen, und zusätzlich 4 mL (EDTA-Probe). Proben werden innerhalb von 4 Stunden an LCMN gesendet, verarbeitet und ordnungsgemäß gelagert. Wenn der initiale Test positiv ist (≥20 IU), werden Eltern telefonisch informiert, und das Kind wird zu Besuch 2 eingeladen, um eine Venenblutprobe bereitzustellen. Diese Probe wird weiteren Tests unterzogen, einschließlich einzelner ELISA-Assays für Autoantikörper (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A und IAA) und Bestätigung durch RBA-Assay. Zusätzliche Tests umfassen HLA-Genotypisierung und Lymphozytenanalyse. Die Diagnose wird in der EHR des Kindes unter Verwendung der ICD-10-Codes für erhöhten Blutzucker und Prädiabetes aufgezeichnet.

Besuch 3 zielt darauf ab, Patienten mit T1D im Frühstadium zu stratifizieren. Nach Besuch 2 werden Teilnehmer in 3 Gruppen eingeteilt:

• Gruppe A: Keine Ab. Negativer Screeningtest. Dieses Ergebnis wird in der Krankengeschichte des Kindes vermerkt und über die La Meva Salut App mitgeteilt, wodurch die Teilnahme des Kindes an der T1D WATCH Studie endet.
• Gruppe B (Risiko-T1D): Nur ein positiver Ab. Eltern von Kindern mit einem einzigen positiven Ab werden in PHCs kontaktiert, erhalten spezifische Diabetesaufklärung und werden regelmäßige Besuche mit unterschiedlicher Häufigkeit je nach Alter erhalten. Unter 3 Jahren alle 6 Monate und über 3 Jahren alle 12 Monate. Der Nachsorgetermin umfasst die Überwachung von Einzelantikörpertests, HbA1c, C-Peptid und Glukose.
• Gruppe C (Stadium 1, 2 T1D): Zwei positive Ab. Das Kind wird gemäß ADA- und ISPAD-Richtlinien diagnostiziert.

Unter Berücksichtigung der Gesamtbevölkerung von 40.000 Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren in den teilnehmenden Gemeinden, einer erwarteten Antikörperprävalenz von 2%, ± 0,58% und einem 95% Konfidenzniveau beträgt die erforderliche Stichprobengröße 2169 Personen. Ähnliche Präzision könnte um Sensitivität 95% und Spezifität 98% verwendet werden.

Elektronische Datenerfassung unter Verwendung eines spezifischen REDCap für die Studie. Um die Privatsphäre unserer Teilnehmer zu schützen, verwendeten wir kryptografische Hashtags, um die Projektdatenbank zu anonymisieren. Wir verwendeten auch dasselbe 10-stellige numerische Codierungssystem, gehostet von REDCap, Version 12.4.22 --Vanderbilt University, für die T1D WATCH Studie.

Die T1D WATCH Studie wird kritische Daten zur Prävalenz von präsymptomatischem T1D in Spanien, Autoantikörper-Mustern und ihrer Korrelation mit genetischen und metabolischen Markern generieren. Die erwarteten Beiträge umfassen:

1. Verbesserte Risikostratifizierung und prädiktive Modelle für die Entwicklung von T1D.
2. Einblicke in immunologische Veränderungen während der frühen T1D-Phase.
3. Bewertung der psychosozialen Auswirkung von Screening und Früherkennung.
4. Evidenz zur Unterstützung zukünftiger Immunpräventionsstudien, die darauf abzielen, den Beginn von T1D zu verzögern oder zu verhindern.
5. Evaluation der Machbarkeit der Integration von Screening in die routinemäßige primäre Versorgung durch das "Programa Creixer amb Salut".

Diese Studie bewertet die Machbarkeit und Auswirkung der Integration von T1D-Screening in die routinemäßige pädiatrische Versorgung, mit Fokus auf die Anzahl diagnostizierter Fälle und ihre Auswirkung auf die Krankheitskontrolle. Anstatt eine Typ-2-Implementierungsstudie zu sein, die typischerweise Strategien zur Verbesserung der Adoption evidenzbasierter Interventionen bewertet, untersucht dieses Projekt primär die klinischen und öffentlichen Gesundheitsimplikationen von Früherkennung. Die Studie wird die Wirksamkeit von Autoantikörper-Screening bei der Identifizierung von Risikokindern und der Ermöglichung rechtzeitiger Überweisungen innerhalb standardisierter klinischer Pfade überwachen. Neu diagnostizierte Kinder werden an standardisierte klinische Pfade zur Behandlung überwiesen.