Исследование T1DWATCH: скрининг на аутоантитела к диабету 1 типа у детей для раннего выявления и вмешательства. (T1DWATCH)

Подробное описание 12000 символов. :

Сахарный диабет 1 типа (СД1) – это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся разрушением продуцирующих инсулин бета-клеток поджелудочной железы. Точная причина до конца не изучена и включает комбинацию генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Общие симптомы включают частое мочеиспускание, повышенную жажду, голод, потерю веса, ухудшение зрения, усталость и медленное заживление ран. В настоящее время не существует известного метода профилактики СД1; инсулинотерапия жизненно необходима для выживания, часто вводится с помощью инъекций или инсулиновых помп. Изменения образа жизни, такие как диета и физические упражнения, также имеют решающее значение для управления заболеванием. Нелеченный или плохо контролируемый СД1 может привести к серьезным осложнениям, включая диабетический кетоацидоз (ДКА), болезни сердца, почечную недостаточность и проблемы со зрением. Аутоантитела (Ат) играют ключевую роль в развитии и диагностике СД1. Ат нацелены на различные антигены островковых клеток и тесно связаны с аутоиммунным патогенезом разрушения β-клеток. Основные Ат, связанные с СД1, включают: 1. Антитела к инсулину (IAA), 2. Антитела к глутаматдекарбоксилазе (GADA), 3. Антитела к протеинтирозинфосфатазе IA-2 (IA-2A), 4. Антитела к цинковому транспортеру 8 (ZnT8A)6,7. Эти Ат могут появиться за годы до проявления симптомов, что указывает на текущий аутоиммунный процесс. Наличие множественных Ат значительно увеличивает риск развития СД1. У лиц с двумя или более положительными Ат 5-летний риск составляет 68%, а у тех, у кого три Ат, оценочный 5-летний риск составляет 100%.

Тестирование на Ат используется для различения аутоиммунного СД1 и других форм диабета, для выявления лиц с риском развития СД1 или для определения стадии прогрессирования СД1. Общая гипотеза этого исследования заключается в том, что диагностика ранней стадии сахарного диабета 1 типа (СД1) у детей с помощью целевого скрининга приводит к значительным клиническим преимуществам, позволяя своевременно вмешаться для предотвращения осложнений и улучшить метаболические и психосоциальные исходы.

Конкретные гипотезы:

1. Дети с риском развития СД1 могут быть идентифицированы путем обнаружения антител к GAD (GADA), IA2 (IA-2A), цинковому транспортеру 8 (ZnT8A) и инсулину (IAA).
2. Наличие и уровни этих антител различаются в зависимости от пола и возраста, отражая различия в восприимчивости и прогрессировании заболевания.
3. Популяции иммунных клеток, имеющие отношение к иммунной регуляции, демонстрируют различные паттерны в двух возрастных группах детей с риском развития сахарного диабета 1 типа. Эти паттерны различаются в зависимости от пола и возраста, указывая на ранние иммунологические изменения, связанные с начальными стадиями диабета.
4. Определенные генотипы HLA значимо ассоциированы с предрасположенностью к развитию СД1, влияя на начало и прогрессирование заболевания.
5. Образовательные вмешательства и определение стадии с последующим включением в протокол мониторинга повышают осведомленность о заболевании, улучшают навыки самоконтроля и способствуют психосоциальному благополучию детей с ранней стадией СД1 и их родителей.
6. Скрининг на раннюю стадию СД1 у детей осуществим и приемлем для родителей, о чем свидетельствуют положительные отзывы о процессе скрининга, образовательных материалах и общем опыте.
7. Реализация исследования T1D WATCH для раннего выявления СД1 с помощью систематического скрининга является экономически эффективной стратегией по сравнению со стандартной клинической диагностикой.

Это исследование направлено на выявление доклинических и клинических стадий СД1 в двух возрастных группах: младших детей (от двух до шести лет) и старших детей (от семи до десяти лет), а также на оценку доли подтвержденных случаев, получающих своевременные вмешательства для предотвращения осложнений. Конкретные цели:

1. Выявить детей с риском развития диабета 1 типа путем скрининга на GADA, IA-2A, ZnT8A и IAA, связанные с повышенной восприимчивостью, с учетом пола и возраста.
2. Проанализировать популяции клеток, имеющие отношение к иммунной регуляции, чтобы понять ранние иммунологические изменения в предиабете с учетом пола и двух возрастных групп.
3. Проанализировать наличие гаплотипов HLA, предрасполагающих к СД1, и связать их с другими переменными (количество и титр антител, возраст начала и клинические результаты).
4. Оценить улучшение осведомленности о заболевании, навыков самоконтроля и психосоциального благополучия детей (и их родителей), которые проходят образовательные вмешательства и включены в протокол мониторинга ранней стадии сахарного диабета 1 типа.
5. Оценить осуществимость и приемлемость скрининга с помощью анкет обратной связи.
6. Проанализировать экономическую эффективность скринингового исследования T1D WATCH.

Это клинико-эпидемиологическое популяционное исследование, направленное на выявление доклинических стадий и оценку доли подтвержденных случаев, получающих своевременные вмешательства для предотвращения острых осложнений на момент диагностики. Кроме того, это исследование было разработано как проспективная когорта, которая будет продольно оценивать иммунологические и метаболические изменения у детей с риском СД1, а также оценивать осуществимость, приемлемость и образовательное влияние внедрения популяционной программы скрининга.

Исследуемая популяция состоит из 2200 детей (мальчиков и девочек) в возрасте 2-10 лет из трех муниципалитетов Барселоны, Испания. Участники будут набираться из 14 центров первичной медико-санитарной помощи (CAP) в трех муниципалитетах Каталонии, Испания: Бадалона, Санта-Колома-де-Граменет и Эль-Масноу. Посещения для наблюдения за предиабетическими исходами будут проводиться в Университетской больнице Germans Trias i Pujol. Набор и включение в исследование будут проводиться педиатрами и медсестрами (медработниками) в центрах первичной медико-санитарной помощи (PHC). Медработники предоставят письменную информацию участникам, соответствующим критериям включения, и, если они согласны участвовать, их включат в исследование, подписав информированное согласие. После этого будет проведен скрининг на образце капиллярной крови (Ab 3-screen ELISA). Все участники, включенные в исследование, будут приглашены на визит (визит 1). Только те, у кого положительный результат теста Ab 3-screen ELISA, будут приглашены на второй и последующие визиты. При отрицательном результате это будет зафиксировано в медицинской карте ребенка и сообщено через приложение для здоровья (La Meva Salut). Период набора участников: с 01.05.2026 по 31.12.2027, а период исследования: с 01.01.2026 по 31.12.2028.

Визит 1 включает сбор социально-этнических демографических и клинических данных у всех участников. Кроме того, медработники PHC соберут капиллярную кровь с помощью ланцета (250 мкл). Тест измеряет три связанных с диабетом аутоантитела (GADA, IA-2A, ZnT8A) с использованием валидированного метода ELISA с чувствительностью 95,33% и специфичностью 97,42%46. У 100 участников для проверки точности будут протестированы как капиллярная, так и венозная кровь. Результат ≥20 МЕ считается положительным и будет сообщен педиатру через зашифрованную электронную почту, чтобы рекомендовать ребенку визит 2. Родители получат результаты через SMS и на следующем визите, результаты также будут занесены в электронные медицинские карты (EHR). Образцы крови будут отправлены в LCMN. Отрицательный результат фиксируется в медицинской карте ребенка и сообщается через приложение La Meva Salut, что завершает участие ребенка в исследовании T1D WATCH. При положительном результате ребенку будет назначен подтверждающий Визит 2. В ходе наблюдения будет собран новый образец крови для определения отдельных Ат и проведения метаболического теста (базальная глюкоза, HbA1c, C-пептид). Будет собрано до 5 мл крови и дополнительно 4 мл (образец с ЭДТА). Образцы будут отправлены в LCMN в течение 4 часов, обработаны и правильно сохранены. Если первоначальный тест положительный (≥20 МЕ), родителей информируют по телефону, и ребенка приглашают на Визит 2 для взятия образца венозной крови. Этот образец проходит дальнейшее тестирование, включая отдельные ELISA-анализы на аутоантитела (Ат) (GADA, IA-2A, ZnT8A и IAA) и подтверждение методом RBA. Дополнительные тесты включают генотипирование HLA и анализ лимфоцитов. Диагноз будет зафиксирован в электронной медицинской карте ребенка с использованием кодов МКБ-10 для повышенного уровня глюкозы в крови и предиабета.

Визит 3 направлен на стратификацию пациентов с ранней стадией СД1. После визита 2 участники будут классифицированы на 3 группы:

• Группа A: Антител нет. Отрицательный результат скринингового теста. Этот результат будет зафиксирован в медицинской карте ребенка и сообщен через приложение La Meva Salut, что завершает участие ребенка в исследовании T1D WATCH.
• Группа B (риск СД1): Только одно положительное антитело. С родителями детей с единственным положительным Ат свяжутся в PHC, предложат специальное обучение по диабету, и они будут проходить регулярные визиты с различной частотой в зависимости от возраста. До 3 лет – каждые 6 месяцев, старше 3 лет – каждые 12 месяцев. Визит наблюдения включает мониторинг тестов на отдельные антитела, HbA1c, C-пептид и глюкозу.
• Группа C (Стадия 1, 2 СД1): Два положительных антитела. Ребенку ставится диагноз в соответствии с рекомендациями ADA и ISPAD.

Учитывая общую популяцию в 40 000 детей в возрасте от 2 до 10 лет в участвующих муниципалитетах, ожидаемую распространенность антител 2% ± 0,58% и уровень доверия 95%, требуемый размер выборки составляет 2169 человек. Аналогичная точность может быть достигнута при чувствительности 95% и специфичности 98%.

Электронный сбор данных с использованием специальной базы REDCap для исследования. Для защиты конфиденциальности наших участников мы использовали криптографические хэш-теги для анонимизации базы данных проекта. Мы также использовали ту же 10-значную систему числового кодирования, размещенную в REDCap, версия 12.4.22 --Университет Вандербильта, для исследования T1D WATCH.

Исследование T1D WATCH предоставит важные данные о распространенности пресимптоматического СД1 в Испании, паттернах аутоантител и их корреляции с генетическими и метаболическими маркерами. Ожидаемый вклад включает:

1. Улучшение стратификации риска и прогностических моделей для развития СД1.
2. Понимание иммунологических изменений на ранней стадии СД1.
3. Оценку психосоциального воздействия скрининга и ранней диагностики.
4. Доказательства в поддержку будущих испытаний иммунопрофилактики, направленных на отсрочку или предотвращение начала СД1.
5. Оценку осуществимости интеграции скрининга в рутинную первичную помощь через «Programa Creixer amb Salut».

Это исследование оценивает осуществимость и влияние интеграции скрининга на СД1 в рутинную педиатрическую помощь, уделяя особое внимание количеству диагностированных случаев и его влиянию на контроль заболевания. Вместо того чтобы быть исследованием внедрения 2-го типа, которое обычно оценивает стратегии по улучшению внедрения основанных на доказательствах вмешательств, этот проект в первую очередь исследует клинические и общественные последствия раннего скрининга. Исследование будет отслеживать эффективность скрининга на аутоантитела в выявлении детей из группы риска и содействии своевременному направлению по стандартным клиническим путям. Вновь диагностированные дети будут направлены по стандартным клиническим путям для управления заболеванием.