T1DWATCH-studien: en screening for autoantistoffer mot type 1-diabetes hos barn for tidlig oppdagelse og intervensjon. (T1DWATCH)

Detaljert beskrivelse 12000 tegn. :

Type 1 diabetes mellitus (T1D) er en kronisk autoimmun sykdom kjennetegnet ved ødeleggelse av insulinproduserende betaceller i bukspyttkjertelen. Den nøyaktige årsaken er ikke fullt ut forstått, og involverer en kombinasjon av genetisk predisposisjon og miljømessige utløsere. Vanlige symptomer inkluderer hyppig vannlating, økt tørst, sult, vekttap, sløret syn, tretthet og langsom sårheling. Foreløpig er det ingen kjent metode for å forebygge T1D, insulinbehandling er avgjørende for overlevelse, ofte administrert via injeksjoner eller insulinpumper. Livsstilsendringer, som kosthold og trening, er også avgjørende for behandling. Ubehandlet eller dårlig kontrollert T1D kan føre til alvorlige komplikasjoner, inkludert diabetisk ketoacidose (DKA), hjerte- og karsykdom, nyresvikt og synsproblemer. Autoantistoffer (Ab) spiller en avgjørende rolle i utviklingen og diagnosen av T1D. Ab retter seg mot ulike øycellegensantigener og er sterkt assosiert med den autoimmune patogenesen av β-celledestruksjon. De viktigste Ab relatert til T1D inkluderer 1. Insulin-Ab (IAA), 2. Glutaminsyredekarboksylase-Ab (GADA), 3. Proteintyrosinfosfatase-lignende IA-2-Ab (IA-2A), 4. Sinktransporter-antistoffer (ZnT8A)6,7. Disse Ab kan dukke opp år før symptomene manifesterer seg, noe som indikerer en pågående autoimmun prosess. Tilstedeværelsen av flere Ab øker betydelig risikoen for å utvikle T1D. Personer med to eller flere positive Ab har en 68 % 5-års risiko, mens de med tre Ab har en estimert 100 % 5-års risiko.

Ab-testing brukes til å skille mellom autoimmun T1D og andre former for diabetes, for å identifisere personer i risiko for å utvikle T1D, eller for å stadie progresjonen av T1D. En generell hypotese i denne studien er at diagnosen av tidligstadie type 1 diabetes (T1D) hos barn gjennom målrettet screening fører til betydelige kliniske fordeler ved å muliggjøre rettidig intervensjon for å forebygge komplikasjoner, og forbedret metabolske og psykososiale resultater.

De spesifikke hypotesene er:

1. Barn i risiko for å utvikle T1D kan identifiseres ved å påvise anti-GAD (GADA), anti-IA2 (IA-2A), anti-sinktransporter 8 (ZnT8A) og anti-insulin (IAA) antistoffer.
2. Tilstedeværelsen og nivåene av disse antistoffene varierer med kjønn og alder, noe som gjenspeiler forskjeller i mottakelighet og sykdomsprogresjon.
3. Immuncellepopulasjoner relevante for immunregulering viser distinkte mønstre i to aldersgrupper av barn i risiko for type 1 diabetes. Disse mønstrene varierer med kjønn og alder, noe som indikerer tidlige immunologiske endringer assosiert med tidlige stadier av diabetes.
4. Visse HLA-genotyper er signifikant assosiert med predisposisjon for å utvikle T1D, og påvirker sykdomsutbrudd og progresjon.
5. Utdanningsintervensjoner og stadieinndeling, etterfulgt av inkludering i en overvåkingsprotokoll, øker sykdomsbevisstheten, forbedrer selvbehandlingsferdigheter og forbedrer psykososial velvære hos barn med tidligstadie T1D og deres foreldre.
6. Screening for tidligstadie T1D hos barn er gjennomførbart og akseptabelt blant foreldre, som dokumentert ved positiv tilbakemelding om screeningsprosessen, utdanningsmaterialer og samlet opplevelse.
7. Implementeringen av T1D Watch-studien for tidlig oppdagelse av T1D gjennom systematisk screening er en kostnadseffektiv strategi sammenlignet med standard klinisk diagnose.

Denne studien har som mål å identifisere prekliniske og kliniske stadier av T1D i to aldersgrupper, småbarn (fra to til seks år) og eldre barn (fra syv til ti år), og vurdere andelen bekreftede tilfeller som mottar rettidige intervensjoner for å forebygge komplikasjoner. De spesifikke målene er:

1. Å identifisere barn i risiko for å utvikle type 1 diabetes ved å screene for GADA, IA-2A, ZnT8A og IAA assosiert med økt mottakelighet etter kjønn og alder.
2. Å analysere cellepopulasjoner relevante for immunregulering for å forstå tidlige immunologiske endringer i prediabetes etter kjønn og to aldersgrupper.
3. Å analysere tilstedeværelsen av HLA-haplotyper for mottakelighet for T1D og relaterer det til andre variabler (antall og titer av antistoffer, alder ved sykdomsutbrudd og kliniske resultater).
4. Vurdere forbedringen av sykdomsbevissthet, selvbehandlingsferdigheter og psykososial velvære hos barn (og deres foreldre) som følger utdanningsintervensjoner og inkludering i en overvåkingsprotokoll for tidligstadie type 1 diabetes.
5. Vurdere gjennomførbarheten og akseptabiliteten av screening gjennom tilbakemeldingsspørreskjemaer.
6. Analysere kostnadseffektiviteten av T1D Watch-studien.

Dette er en klinisk-epidemiologisk populasjonsbasert studie som har som mål å identifisere prekliniske tilfeller og evaluere andelen bekreftede tilfeller som mottar rettidige intervensjoner for å forebygge akutte komplikasjoner ved diagnosetidspunktet. I tillegg ble denne studien designet som en prospektiv kohort som vil vurdere immunologiske og metabolske endringer hos barn i risiko for T1D over tid og evaluere gjennomførbarheten, akseptabiliteten og den pedagogiske påvirkningen av å implementere et populasjonsbasert screeningsprogram.

Studiepopulasjonen består av 2200 barn (gutter og jenter) i alderen 2-10 år fra tre kommuner i Barcelona, Spania. Deltakere vil bli rekruttert fra 14 primærhelsetjenestesentre (CAPs) i tre kommuner i Catalonia, Spania: Badalona, Santa Coloma de Gramenet og El Masnou. Oppfølgingsbesøk for prediabetestilstander vil finne sted ved Universitetssykehuset Germans Trias i Pujol. Rekruttering og inkludering vil bli utført av barneleger og sykepleiere (HCWs) i primærhelsetjenestesentre (PHCs). HCWs vil gi skriftlig informasjon til deltakerne som oppfyller inklusjonskriteriene, og hvis de er villige til å delta, vil de bli inkludert ved å signere informert samtykke. Etter dette vil screening bli utført på en kapillær blodprøve (Ab 3-screen ELISA). Alle deltakerne inkludert i studien vil bli innkalt til et besøk (besøk 1). Kun de med et positivt resultat i Ab 3-screen ELISA, vil bli innkalt til et andre besøk og påfølgende besøk. Når resultatet er negativt, vil det bli registrert i barnets medisinske journal og kommunisert via helsepersonell-appen (La Meva Salut). Rekrutteringsperioden er fra 1/5/26 til 31/12/2027 og studieperioden fra 1/1/26 til 31/12/2028.

Besøk 1 består av innsamling av sosio-etnisk demografiske og kliniske data fra alle deltakere. I tillegg vil HCWs ved PHCs samle inn kapillært blod ved hjelp av en lansett (250 µL). Testen måler tre diabetesrelaterte autoantistoffer (GADA, IA-2A, ZnT8A) ved hjelp av en validert ELISA-metode med 95,33 % sensitivitet og 97,42 % spesifisitet46. I 100 deltakere vil både kapillært og venøst blod bli testet for nøyaktighet. Et resultat ≥20 IU regnes som positivt og vil bli kommunisert til barnelegen via kryptert e-post for å rådgi barnet til besøk 2. Foreldre vil motta resultater via SMS, og ved deres neste besøk, med resultater også registrert i elektroniske helseregistre (EHR). Blodprøver vil bli sendt til LCMN. Det negative resultatet registreres i barnets medisinske journal og kommuniseres via La Meva Salut-appen, noe som avslutter barnets deltakelse i T1D WATCH-studien. Hvis et positivt resultat, vil barnet bli planlagt for et bekreftende besøk 2. I oppfølgingen vil en ny blodprøve bli samlet inn for å bestemme det enkelte Ab, og den metabolske testen (basal glukose, HbA1c, C-peptid). Opptil 5 mL blod vil bli samlet inn, og ytterligere 4 mL (EDTA-prøve). Prøver vil bli sendt til LCMN innen 4 timer, bearbeidet og lagret på riktig måte. Hvis den første testen er positiv (≥20 IU), informeres foreldrene per telefon, og barnet inviteres til besøk 2 for å gi en venøs blodprøve. Denne prøven gjennomgår ytterligere testing, inkludert enkel ELISA-assayer for autoantistoffer (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A og IAA) og bekreftelse ved RBA-assay. Ytterligere tester inkluderer HLA-genotypering og lymfocyttanalyse. Diagnosen vil bli registrert i barnets EHR ved hjelp av ICD-10-koder for forhøyet blodsukker og prediabetes.

Besøk 3 har som mål å stratifisere pasienter med tidligstadie T1D. Etter besøk 2 vil deltakerne bli klassifisert i 3 grupper:

• Gruppe A: Ingen Ab. Negativ screeningtest. Dette resultatet vil bli registrert i barnets medisinske journal og kommuniseres via La Meva Salut-appen, noe som avslutter barnets deltakelse i T1D WATCH-studien.
• Gruppe B (risiko for T1D): Kun ett positivt Ab. Foreldre til barn med et enkelt positivt Ab vil bli kontaktet ved PHCs, tilbudt spesifikk diabetesopplæring, og vil motta regelmessige besøk med varierende frekvens avhengig av alder. Under 3 år, hver 6. måned, og over 3 år, hver 12. måned. Oppfølgingsbesøket inkluderer overvåkning av enkeltantistofftester, HbA1c, C-peptid og glukose.
• Gruppe C (Stadie 1, 2 T1D): To positive Ab. Barnet diagnostiseres i henhold til ADA- og ISPAD-retningslinjer.

Med tanke på den totale populasjonen på 40.000 barn i alderen 2 til 10 år i de deltakende kommunene, en forventet antistoffprevalens på 2 %, ± 0,58 % og et 95 % konfidensnivå, er det nødvendige utvalgsstørrelsen 2169 individer. Tilsvarende presisjon kan brukes rundt sensitivitet 95 % og spesifisitet 98 %.

Elektronisk datainnsamling ved hjelp av et spesifikt REDCap for studien. For å beskytte deltakernes personvern brukte vi kryptografiske hashtags for å anonymisere prosjektdatabasen. Vi brukte også det samme 10-sifrede numeriske kodesystemet vertsbasert av REDCap, versjon 12.4.22 --Vanderbilt University, for T1D WATCH-studien.

T1D WATCH-studien vil generere kritisk data om prevalensen av presymptomatisk T1D i Spania, autoantistoffmønstre og deres korrelasjon med genetiske og metabolske markører. De forventede bidragene inkluderer:

1. Forbedret risikostratifisering og prediktive modeller for T1D-utvikling.
2. Innsikt i immunologiske endringer under tidligstadie T1D-fase.
3. Vurdering av den psykososiale påvirkningen av screening og tidlig diagnose.
4. Bevis som støtter fremtidige immunforebyggende forsøk som tar sikte på å forsinke eller forebygge T1D-utbrudd.
5. Evaluering av gjennomførbarheten av å integrere screening i rutinemessig primærhelsetjeneste gjennom "Programa Creixer amb Salut".

Denne studien evaluerer gjennomførbarheten og påvirkningen av å integrere T1D-screening i rutinemessig barnehelsetjeneste, med fokus på antall diagnostiserte tilfeller og dens effekt på sykdomskontroll. I stedet for å være en type 2 implementeringsstudie, som typisk vurderer strategier for å forbedre adopsjonen av evidensbaserte intervensjoner, undersøker dette prosjektet primært de kliniske og folkehelsemessige implikasjonene av tidlig screening. Studien vil overvåke effektiviteten av autoantistoffscreening for å identifisere barn i risiko og lette rettidige henvisninger innenfor standard kliniske stier. Nydiagnostiserte barn vil bli henvist til standard kliniske stier for behandling.