T1DWATCH-studiet: Screening for type 1-diabetes-autoantistoffer hos børn til tidlig opsporing og intervention. (T1DWATCH)

Detaljeret beskrivelse 12000 tegn. :

Type 1 diabetes mellitus (T1D) er en kronisk autoimmun sygdom, der er karakteriseret ved ødelæggelsen af insulinproducerende beta-celler i bugspytkirtlen. Den nøjagtige årsag er ikke fuldt ud forstået og involverer en kombination af genetisk disposition og miljømæssige udløsere. Almindelige symptomer omfatter hyppig vandladning, øget tørst, sult, vægttab, sløret syn, træthed og langsom sårheling. I øjeblikket er der ingen kendt metode til at forebygge T1D, insulinbehandling er afgørende for overlevelse og administreres ofte via indsprøjtninger eller insulinpumper. Livsstilsændringer, såsom kost og motion, er også afgørende for behandlingen. Ubehandlet eller dårligt kontrolleret T1D kan føre til alvorlige komplikationer, herunder diabetisk ketoacidose (DKA), hjertesygdom, nyresvigt og synsproblemer. Autoantistoffer (Ab) spiller en afgørende rolle i udviklingen og diagnosticeringen af T1D. Ab retter sig mod forskellige ø-celle-antigener og er stærkt forbundet med den autoimmune patogenese af β-celleødelæggelse. De vigtigste Ab relateret til T1D inkluderer 1. Insulin-Ab (IAA), 2. Glutaminsyre decarboxylase-Ab (GADA), 3. Protein tyrosinphosphatase-lignende IA-2 Ab (IA-2A), 4. Zinktransporter-antistoffer (ZnT8A)6,7. Disse Ab kan optræde år før symptomerne viser sig, hvilket indikerer en igangværende autoimmun proces. Tilstedeværelsen af flere Ab øger betydeligt risikoen for at udvikle T1D. Personer med to eller flere positive Ab har en 68% 5-års risiko, mens dem med tre Ab har en anslået 100% 5-års risiko.

Ab-testning bruges til at skelne mellem autoimmun T1D og andre former for diabetes, til at identificere personer med risiko for at udvikle T1D, eller til at stadieinddele progressionen af T1D. En generel hypotese i denne undersøgelse er, at diagnosticering af tidligstadie Type 1 diabetes (T1D) hos børn gennem målrettet screening fører til betydelige kliniske fordele ved at muliggøre rettidig intervention for at forebygge komplikationer og forbedre metaboliske og psykosociale resultater.

De specifikke hypoteser er:

1. Børn med risiko for at udvikle T1D kan identificeres ved at påvise anti-GAD (GADA), anti-IA2(IA-2A), anti-zinktransporter 8 (ZnT8A) og anti-insulin (IAA) antistoffer.
2. Tilstedeværelsen og niveauerne af disse antistoffer varierer efter køn og alder, hvilket afspejler forskelle i modtagelighed og sygdomsprogression.
3. Immuncellepopulationer relevante for immunregulering viser distinkte mønstre i to aldersgrupper af børn med risiko for Type 1 diabetes. Disse mønstre varierer efter køn og alder, hvilket indikerer tidlige immunologiske forandringer forbundet med tidlige stadier af diabetes.
4. Visse HLA-genotyper er signifikant forbundet med disposition til at udvikle T1D og påvirker sygdomsudbrud og progression.
5. Pædagogiske interventioner og stadieinddeling, efterfulgt af tilmelding til en monitoreringsprotokol, øger sygdomsbevidstheden, forbedrer selvforvaltningsfærdigheder og forbedrer psykosocialt velvære hos børn med tidligstadie T1D og deres forældre.
6. Screening for tidligstadie T1D hos børn er gennemførligt og acceptabelt blandt forældre, som det fremgår af positiv feedback om screeningsprocessen, pædagogiske materialer og den overordnede oplevelse.
7. Implementeringen af T1D Watch-studiet til tidlig opsporing af T1D gennem systematisk screening er en omkostningseffektiv strategi sammenlignet med standard klinisk diagnosticering.

Dette studie har til formål at identificere prekliniske og kliniske stadier af T1D i to aldersgrupper, små børn (fra to til seks år) og ældre børn (fra syv til ti år), og vurdere andelen af bekræftede tilfælde, der modtager rettidige interventioner for at forebygge komplikationer. De specifikke mål er:

1. At identificere børn med risiko for at udvikle type 1 diabetes ved at screene for GADA, IA-2A, ZnT8A og IAA forbundet med øget modtagelighed efter køn og alder.
2. At analysere cellepopulationer relevante for immunregulering for at forstå tidlige immunologiske forandringer i prædiabetes efter køn og to aldersgrupper.
3. At analysere tilstedeværelsen af HLA-haplotyper med modtagelighed for T1D og relatere det til andre variable (antal og titer af antistoffer, debutalder og kliniske resultater).
4. At evaluere forbedringen af sygdomsbevidstheden, selvforvaltningsfærdighederne og det psykosociale velvære hos børn (og deres forældre), der følger pædagogiske interventioner og tilmelding til en monitoreringsprotokol for tidligstadie Type 1 diabetes.
5. At evaluere gennemførligheden og acceptabiliteten af screeningen via feedback-spørgeskemaer.
6. At analysere omkostningseffektiviteten af screeningen i T1D Watch-studiet.

Dette er en klinisk-epidemiologisk befolkningsbaseret undersøgelse, der har til formål at identificere prekliniske tilfælde og evaluere andelen af bekræftede tilfælde, der modtager rettidige interventioner for at forebygge akutte komplikationer ved diagnosticering. Derudover er denne undersøgelse designet som et prospektivt kohortestudie, der longitudinelt vil vurdere immunologiske og metaboliske forandringer hos børn med risiko for T1D og evaluere gennemførligheden, acceptabiliteten og den pædagogiske effekt af implementering af et befolkningsbaseret screeningsprogram.

Studiepopulationen består af 2200 børn (drenge og piger) i alderen 2-10 år fra tre kommuner i Barcelona, Spanien. Deltagere vil blive rekrutteret fra 14 primære sundhedscentre (CAPs) i tre kommuner i Catalonien, Spanien: Badalona, Santa Coloma de Gramenet og El Masnou. Opfølgningsbesøg for prædiabetiske resultater vil finde sted på University Hospital Germans Trias i Pujol. Rekruttering og tilmelding vil blive udført af børnelæger og sygeplejersker (HCWs) i primære sundhedscentre (PHCs). HCWs vil give skriftlig information til deltagerne, der opfylder inklusionskriterierne, og hvis de er villige til at deltage, vil de blive tilmeldt ved at underskrive informeret samtykke. Efter dette vil screening blive udført på en kapillær blodprøve (Ab 3-screen ELISA). Alle deltagerne tilmeldt studiet vil blive indkaldt til et besøg (besøg 1). Kun dem med et positivt resultat i Ab 3-screen ELISA vil blive indkaldt til et andet besøg og efterfølgende besøg. Når resultatet er negativt, vil det blive registreret i barnets journal og kommunikeret via sundhedspersonales app (La Meva Salut). Rekrutteringsperioden er fra 1/5/26 til 31/12/2027, og studieperioden er fra 1/1/26 til 31/12/2028.

Besøg 1 består af indsamling af socio-etniske demografiske og kliniske data fra alle deltagere. Derudover vil HCWs fra PHCs indsamle kapillært blod ved hjælp af en lancet (250 μL). Testen måler tre diabetes-relaterede autoantistoffer (GADA, IA-2A, ZnT8A) ved hjælp af en valideret ELISA-metode med 95,33% sensitivitet og 97,42% specificitet46. I 100 deltagere vil både kapillært og venøst blod blive testet for nøjagtighed. Et resultat ≥20 IU betragtes som positivt og vil blive kommunikeret til børnelægen via krypteret e-mail for at rådgive barnet til besøg 2. Forældre vil modtage resultater via SMS og ved deres næste besøg, hvor resultaterne også registreres i elektroniske sundhedsjournaler (EHR). Blodprøver vil blive sendt til LCMN. Det negative resultat registreres i barnets journal og kommunikeres via La Meva Salut-appen, hvilket afslutter barnets deltagelse i T1D WATCH-studiet. Hvis resultatet er positivt, vil barnet blive planlagt til et bekræftelsesbesøg 2. I opfølgningen indsamles en ny blodprøve for at bestemme det enkelte Ab og den metaboliske test (basal glukose, HbA1c, C-peptid). Op til 5 mL blod indsamles, og yderligere 4 mL (EDTA-prøve). Prøver sendes til LCMN inden for 4 timer, behandles og opbevares korrekt. Hvis den indledende test er positiv (≥20 IU), informeres forældrene telefonisk, og barnet inviteres til Besøg 2 for at give en venøs blodprøve. Denne prøve gennemgår yderligere testning, herunder enkelt ELISA-tests for autoantistoffer (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A og IAA) og bekræftigelse ved RBA-test. Yderligere tests inkluderer HLA-genotypering og lymfocyttanalyse. Diagnosen registreres i barnets EHR ved hjælp af ICD-10-koder for forhøjet blodsukker og prædiabetes.

Besøg 3 har til formål at stratificere tidligstadie T1D-patienter. Efter besøg 2 vil deltagerne blive klassificeret i 3 grupper:

• Gruppe A: Ingen Ab. Negativ screeningstest. Dette resultat registreres i barnets journal og kommunikeres via La Meva Salut-appen, hvilket afslutter barnets deltagelse i T1D WATCH-studiet.
• Gruppe B (risiko for T1D): Kun et positivt Ab. Forældre til børn med et enkelt positivt Ab kontaktes på PHCs, tilbydes specifik diabetessundhedsoplysning og vil modtage regelmæssige besøg med varierende hyppighed afhængigt af alder. Under 3 år hver 6. måned og over 3 år hver 12. måned. Opfølgningsbesøget inkluderer monitorering af enkelt antistof-tests, HbA1c, C-peptid og glukose.
• Gruppe C (Stadie 1, 2 T1D): To positive Ab. Barnet diagnosticeres i henhold til ADA og ISPAD-retningslinjer.

I betragtning af den samlede befolkning på 40.000 børn i alderen 2 til 10 år i de deltagende kommuner, en forventet antistofprævalens på 2%, ± 0,58% og et 95% konfidensniveau, er det nødvendige stikprøvestørrelse 2169 individer. Lignende præcision kunne bruges omkring sensitivitet 95% og specificitet 98%.

Elektronisk dataindsamling ved hjælp af en specifik REDCap til studiet. For at beskytte vores deltageres privatliv brugte vi kryptografiske hashtags til at anonymisere projektets database. Vi anvendte også det samme 10-cifrede numeriske kodningssystem hostet af REDCap, version 12.4.22 --Vanderbilt University, til T1D WATCH-studiet.

T1D WATCH-studiet vil generere kritiske data om prævalensen af præsymptomatisk T1D i Spanien, autoantistofmønstre og deres korrelation med genetiske og metaboliske markører. De forventede bidrag inkluderer:

1. Forbedret risikostratificering og prædiktive modeller for T1D-udvikling.
2. Indsigt i immunologiske forandringer under den tidlige T1D-fase.
3. Vurdering af den psykosociale indvirkning af screening og tidlig diagnosticering.
4. Evidens, der støtter fremtidige immunforebyggelsesforsøg med det formål at forsinke eller forhindre T1D-debut.
5. Evaluering af gennemførligheden af at integrere screening i rutinemæssig primærpleje gennem "Programa Creixer amb Salut".

Dette studie evaluerer gennemførligheden og effekten af at integrere T1D-screening i rutinemæssig børnesundhedspleje med fokus på antallet af diagnosticerede tilfælde og dens effekt på sygdomskontrol. I stedet for at være et Type 2 implementeringsstudie, som typisk vurderer strategier for at forbedre adoptionen af evidensbaserede interventioner, undersøger dette projekt primært de kliniske og folkesundhedsmæssige implikationer af tidlig screening. Studiet vil overvåge effektiviteten af autoantistofscreening i at identificere børn med risiko og lette rettidige henvisninger inden for standard kliniske forløb. Nydiagnosticerede børn vil blive henvist til standard kliniske forløb for behandling.