T1DWATCH-tutkimus: tyypin 1 diabeteksen autoantigeenien seulonta lapsilla varhaista havaitsemista ja interventiota varten. (T1DWATCH)

Yksityiskohtainen kuvaus 12000 merkkiä. :

Tyypin 1 diabetes mellitus (T1D) on krooninen autoimmuunisairaus, jolle on ominaista insuliinia tuottavien beetasolujen tuhoutuminen haimassa. Tarkkaa syytä ei täysin ymmärretä, ja siihen liittyy yhdistelmä geneettistä alttiutta ja ympäristön laukaisijoita. Yleisiin oireisiin kuuluvat useat virtsaamistarvet, lisääntynyt jano, nälkä, painonlasku, sumea näkö, väsymys ja hidastunut haavojen paraneminen. Tällä hetkellä ei ole tunnettua menetelmää T1D:n estämiseksi, ja insuliiniterapia on välttämätöntä selviytymiselle, usein annosteltuna injektioina tai insuliinipumppujen avulla. Elämäntapamuutokset, kuten ruokavalio ja liikunta, ovat myös ratkaisevan tärkeitä hoidossa. Hoitamaton tai huonosti hoidettu T1D voi johtaa vakaviin komplikaatioihin, mukaan lukien diabeettinen ketoasidoosi (DKA), sydänsairaudet, munuaisten vajaatoiminta ja näköongelmat. Auto-vasta-aineet (Ab) ovat ratkaisevassa roolissa T1D:n kehittymisessä ja diagnosoinnissa. Ab kohdistuvat erilaisiin saarekkeiden solujen antigeeneihin ja liittyvät vahvasti beetasolujen tuhoutumisen autoimmuunipatogeneesiin. T1D:hen liittyvät pääasialliset Ab:t sisältävät 1. Insuliini Ab (IAA), 2. Glutamaattidekarboksylaasi Ab (GADA), 3. Proteiinityrosiinifosfataasin kaltainen IA-2 Ab (IA-2A), 4. Sinkin kuljettaja-vasta-aineet (ZnT8A)6,7. Nämä Ab:t voivat ilmestyä vuosia ennen oireiden ilmenemistä, mikä osoittaa meneillään olevaa autoimmuuniprosessia. Useiden Ab:iden läsnäolo lisää merkittävästi T1D:n kehittymisriskiä. Yksilöillä, joilla on kaksi tai useampia positiivisia Ab:ita, on 68 %:n 5 vuoden riski, kun taas niillä, joilla on kolme Ab:ia, on arvioitu 100 %:n 5 vuoden riski.

Ab-testaus on tarkoitettu autoimmuuni-T1D:n ja muiden diabeteksen muotojen erottamiseen, T1D:lle alttiiden yksilöiden tunnistamiseen tai T1D:n etenemisen vaiheistamiseen. Tämän tutkimuksen yleinen hypoteesi on, että varhaisen vaiheen tyypin 1 diabeteksen (T1D) diagnosointi lapsilla kohdennetun seulonnan kautta johtaa merkittäviin kliinisiin hyötyihin mahdollistamalla ajoitetun puuttumisen komplikaatioiden ehkäisemiseksi sekä parantuneita metabolisia ja psykososiaalisia tuloksia.

Erityiset hypoteesit ovat:

1. Lapset, joilla on riski sairastua T1D:hen, voidaan tunnistaa havaitsemalla anti-GAD (GADA), anti-IA2 (IA-2A), anti-sinkin kuljettaja 8 (ZnT8A) ja anti-insuliini (IAA) -vasta-aineet.
2. Näiden vasta-aineiden esiintyminen ja tasot vaihtelevat sukupuolen ja iän mukaan, mikä heijastaa alttiuden ja sairauden etenemisen eroja.
3. Immuunisäätelyyn liittyvät immuunisolupopulaatiot osoittavat erilaisia malleja kahdessa ikäryhmässä lapsilla, joilla on riski sairastua tyypin 1 diabetekseen. Nämä mallit vaihtelevat sukupuolen ja iän mukaan, mikä osoittaa varhaisia immunologisia muutoksia, jotka liittyvät diabeteksen varhaisiin vaiheisiin.
4. Tiettyjen HLA-genotyyppien on havaittu olevan merkitsevästi yhteydessä alttiuteen sairastua T1D:hen, vaikuttaen sairauden puhkeamiseen ja etenemiseen.
5. Koulutusinterventiot ja vaiheistus, jota seuraa osallistuminen seurantaprotokollaan, lisäävät sairaudentietoisuutta, parantavat itsehoitotaitoja ja edistävät psykososiaalista hyvinvointia varhaisen vaiheen T1D:n lapsilla ja heidän vanhemmillaan.
6. Varhaisen vaiheen T1D:n seulonta lapsilla on toteuttamiskelpoista ja hyväksyttävää vanhempien keskuudessa, kuten positiivinen palaute seulontaprosessista, koulutusmateriaaleista ja kokonaiskokemuksesta osoittaa.
7. T1D Watch -tutkimuksen toteuttaminen T1D:n varhaiseen havaitsemiseen systemaattisen seulonnan kautta on kustannustehokas strategia verrattuna standardikliiniseen diagnosointiin.

Tämä tutkimus pyrkii tunnistamaan T1D:n prekliinisiä ja kliinisiä vaiheita kahdessa ikäryhmässä, nuorissa lapsissa (kahdesta kuuteen vuoteen) ja vanhemmissa lapsissa (seitsemästä kymmeneen vuoteen), ja arvioimaan osuutta vahvistetuista tapauksista, jotka saavat ajoitetut interventiot komplikaatioiden ehkäisemiseksi. Erityiset tavoitteet ovat:

1. Tunnistaa lapset, joilla on riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, seulomalla GADA, IA-2A, ZnT8A ja IAA, jotka liittyvät lisääntyneeseen alttiuteen sukupuolen ja iän mukaan.
2. Analysoida immuunisäätelyyn liittyviä solupopulaatioita ymmärtääkseen varhaisia immunologisia muutoksia pre-diabeteksessä sukupuolen ja kahden ikäryhmän mukaan.
3. Analysoida T1D-alttiuteen liittyvien HLA-haplotyyppien esiintymistä ja yhdistää se muihin muuttujiin (vasta-aineiden määrä ja titteri, sairauden puhkeamisikä ja kliiniset tulokset).
4. Arvioida sairaudentietoisuuden, itsehoitotaitojen ja psykososiaalisen hyvinvoinnin parantumista lapsilla (ja heidän vanhemmillaan), jotka osallistuvat koulutusinterventioihin ja osallistuvat varhaisen vaiheen tyypin 1 diabeteksen seurantaprotokollaan.
5. Arvioida seulonnan toteuttamiskelpoisuutta ja hyväksyttävyyttä palaute-kyselyillä.
6. Analysoida T1D Watch -seulonnan kustannustehokkuutta.

Tämä on kliininen-epidemiologinen väestöpohjainen tutkimus, jonka tavoitteena on tunnistaa prekliinisiä tapauksia ja arvioida osuutta vahvistetuista tapauksista, jotka saavat ajoitetut interventiot akuuttien komplikaatioiden ehkäisemiseksi diagnoosivaiheessa. Lisäksi tämä tutkimus suunniteltiin prospektiiviseksi kohortiksi, joka arvioi pitkittäisesti immunologisia ja metabolisia muutoksia lapsilla, joilla on riski sairastua T1D:hen, ja arvioi väestöpohjaisen seulontaohjelman toteuttamisen toteuttamiskelpoisuutta, hyväksyttävyyttä ja koulutuksellista vaikutusta.

Tutkimuspopulaatio koostuu 2200 lapsesta (pojat ja tytöt) iältään 2-10 vuotta kolmesta Barcelonan kunnasta Espanjassa. Osallistujat rekrytoidaan 14 terveyskeskuksesta (CAP) kolmessa Katalonian kunnassa Espanjassa: Badalona, Santa Coloma de Gramenet ja El Masnou. Seurantakäynti pre-diabeteksen tuloksiin tapahtuu University Hospital Germans Trias i Pujol -sairaalassa. Rekrytointi ja osallistuminen toteutetaan lastenlääkäreiden ja sairaanhoitajien (HCW) toimesta terveyskeskuksissa (PHC). HCW:t antavat kirjallista tietoa kriteerit täyttäville osallistujille, ja jos he haluavat osallistua, heidät otetaan mukaan allekirjoittamalla tietoon perustuva suostumus. Tämän jälkeen seulonta suoritetaan kapillaari-verinäytteestä (Ab 3-screen ELISA). Kaikki tutkimukseen osallistuvat kutsutaan käynnille (käynti 1). Vain ne, joilla on positiivinen tulos Ab 3-screen ELISA:ssa, kutsutaan toiselle ja myöhemmille käynneille. Kun tulos on negatiivinen, se kirjataan lapsen potilastietoihin ja ilmoitetaan terveyshenkilöiden sovelluksen (La Meva Salut) kautta. Rekrytointijakso on 1.5.26 - 31.12.2027 ja tutkimusjakso 1.1.26 - 31.12.2028.

Käynti 1 koostuu sosio-etnisten demografisten ja kliinisten tietojen keräämisestä kaikilta osallistujilta. Lisäksi PHC:n HCW:t keräävät kapillaari-verinäytteen lansetin avulla (250 µL). Testi mittaa kolmea diabetekseen liittyvää auto-vasta-ainetta (GADA, IA-2A, ZnT8A) käyttäen validoitua ELISA-menetelmää, jonka herkkyys on 95,33 % ja spesifisyys 97,42 %46. 100 osallistujalla testataan sekä kapillaari- että laskimoveren tarkkuus. Tulos ≥20 IU:n katsotaan positiiviseksi, ja se ilmoitetaan lastenlääkärille salatun sähköpostin kautta neuvomaan lasta käymään käynnillä 2. Vanhemmat saavat tulokset tekstiviestillä ja seuraavalla käynnillään, ja tulokset kirjataan myös sähköisiin terveystietoihin (EHR). Verinäytteet lähetetään LCMN:lle. Negatiivinen tulos kirjataan lapsen potilastietoihin ja ilmoitetaan La Meva Salut -sovelluksen kautta, mikä päättää lapsen osallistumisen T1D WATCH -tutkimukseen. Jos tulos on positiivinen, lapselle ajoitetaan vahvistuskäynti 2. Seurannassa kerätään uusi verinäyte yksittäisen Ab:n ja metabolisen testin (perusglukoosi, HbA1c, C-peptidi) määrittämiseksi. Kerätään jopa 5 ml verta ja lisäksi 4 ml (EDTA-näyte). Näytteet lähetetään LCMN:lle 4 tunnin kuluessa, käsitellään ja varastoidaan asianmukaisesti. Jos alustava testi on positiivinen (≥20 IU), vanhemmat ilmoitetaan puhelimitse, ja lapsi kutsutaan käyntiin 2 antamaan laskimoverinäyte. Tämä näyte käy läpi lisätutkimuksia, mukaan lukien yksittäiset ELISA-testit auto-vasta-aineille (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A ja IAA) ja vahvistus RBA-testillä. Lisätutkimuksia ovat HLA-genotyypitys ja lymfosyyttianalyysi. Diagnoosi kirjataan lapsen EHR:ään käyttäen ICD-10-koodeja kohonneelle verensokerille ja pre-diabetekselle.

Käynti 3 pyrkii vaiheistamaan varhaisen vaiheen T1D-potilaita. Käynnin 2 jälkeen osallistujat luokitellaan 3 ryhmään:

• Ryhmä A: Ei Ab:ita. Negatiivinen seulontatesti. Tämä tulos kirjataan lapsen potilastietoihin ja ilmoitetaan La Meva Salut -sovelluksen kautta, mikä päättää lapsen osallistumisen T1D WATCH -tutkimukseen.
• Ryhmä B (riskillä oleva T1D): Vain yksi positiivinen Ab. Lasten, joilla on yksi positiivinen Ab, vanhempiin otetaan yhteyttä PHC:ssä, tarjotaan erityistä diabeteksen koulutusta, ja he saavat säännöllisiä käyntejä vaihtelevalla tiheydellä iästä riippuen. Alle 3-vuotiailla joka 6. kuukausi, ja yli 3-vuotiailla joka 12. kuukausi. Seurantakäynti sisältää yksittäisten vasta-ainetestien, HbA1c:n, C-peptidin ja glukoosin seurannan.
• Ryhmä C (Vaihe 1, 2 T1D): Kaksi positiivista Ab:ia. Lapselle tehdään diagnoosi ADA:n ja ISPAD:n ohjeiden mukaan.

Ottaen huomioon osallistuvien kuntien kokonaisväestön 40 000 lasta iältään 2-10 vuotta, odotettu vasta-aineprevalenssi 2 %, ± 0,58 % ja 95 %:n luottamustaso, vaadittu otoskoko on 2169 yksilöä. Samanlaista tarkkuutta voitaisiin käyttää herkkyyden 95 % ja spesifisyyden 98 % ympärillä.

Sähköinen tiedonkeruu käyttäen tutkimukseen tarkoitettua REDCapia. Suojataksemme osallistujiemme yksityisyyttä käytimme kryptografisia hashtägejä projektitietokannan anonymisointiin. Käytimme myös samaa 10-numeroista numeerista koodausjärjestelmää, jota isännöi REDCap, versio 12.4.22 -- Vanderbilt University, T1D WATCH -tutkimusta varten.

T1D WATCH -tutkimus tuottaa kriittistä tietoa oireettoman T1D:n esiintyvyydestä Espanjassa, auto-vasta-aineiden kuvioista ja niiden korrelaatiosta geneettisten ja metabolisten merkkiaineiden kanssa. Odotetut panokset sisältävät:

1. Parannetun riskin vaiheistuksen ja ennustemallit T1D:n kehittymiselle.
2. Oivalluksia immunologisista muutoksista varhaisen vaiheen T1D-vaiheessa.
3. Seulonnan ja varhaisen diagnoosin psykososiaalisen vaikutuksen arviointi.
4. Näyttöä tulevien immuuniprevention-kokeiden tukemiseksi, joiden tavoitteena on viivyttää tai estää T1D:n puhkeaminen.
5. Seulonnan integroinnin toteuttamiskelpoisuuden arviointi rutiiniterveyskeskustoimintaan "Programa Creixer amb Salut" -ohjelman kautta.

Tämä tutkimus arvioi T1D-seulonnan integroinnin toteuttamiskelpoisuutta ja vaikutusta rutiinilastenhoitoon, keskittyen diagnosoitujen tapausten määrään ja sen vaikutukseen sairauden hallintaan. Sen sijaan, että olisi tyypin 2 toteutustutkimus, joka tyypillisesti arvioi strategioita näyttöön perustuvien interventioiden omaksumisen parantamiseksi, tämä projekti tutkii ensisijaisesti varhaisen seulonnan kliinisiä ja kansanterveydellisiä vaikutuksia. Tutkimus seuraa auto-vasta-aineseulonnan tehokkuutta riskillä olevien lasten tunnistamisessa ja ajoitetussa lähettämisessä standardikliinisiin hoitopolkuja pitkin. Vastadiagnosoidut lapset lähetetään standardikliinisiin hoitopolkuja pitkin hoidettavaksi.