Badanie T1DWATCH: Badanie przesiewowe przeciwciał autoprzeciwciał cukrzycy typu 1 u dzieci w celu wczesnego wykrycia i interwencji. (T1DWATCH)

Szczegółowy opis 12000 znaków. :

Cukrzyca typu 1 (T1D) to przewlekła choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się niszczeniem produkujących insulinę komórek beta trzustki. Dokładna przyczyna nie jest w pełni zrozumiała, obejmuje kombinację predyspozycji genetycznych i czynników środowiskowych. Typowe objawy obejmują częste oddawanie moczu, zwiększone pragnienie, głód, utratę wagi, niewyraźne widzenie, zmęczenie i powolne gojenie się ran. Obecnie nie ma znanej metody zapobiegania T1D, terapia insuliną jest niezbędna do przeżycia, często podawana za pomocą zastrzyków lub pomp insulinowych. Zmiany stylu życia, takie jak dieta i ćwiczenia, są również kluczowe dla zarządzania chorobą. Nieleczona lub źle kontrolowana T1D może prowadzić do poważnych powikłań, w tym kwasicy ketonowej (DKA), chorób serca, niewydolności nerek i problemów ze wzrokiem. Autoprzeciwciała (Ab) odgrywają kluczową rolę w rozwoju i diagnozowaniu T1D. Ab atakują różne antygeny komórek wysp trzustkowych i są silnie związane z autoimmunologiczną patogenezą niszczenia komórek β. Główne Ab związane z T1D obejmują 1. Przeciwciała przeciwko insulinie (IAA), 2. Przeciwciała przeciwko dekarboksylazie kwasu glutaminowego (GADA), 3. Przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej podobnej do IA-2 (IA-2A), 4. Przeciwciała przeciwko transporterowi cynku (ZnT8A)6,7. Te Ab mogą pojawić się na lata przed wystąpieniem objawów, wskazując na trwający proces autoimmunologiczny. Obecność wielu Ab znacząco zwiększa ryzyko rozwoju T1D. Osoby z dwoma lub więcej dodatnimi Ab mają 68% 5-letnie ryzyko, podczas gdy osoby z trzema Ab mają szacowane 100% 5-letnie ryzyko.

Testowanie Ab służy do rozróżnienia między autoimmunologiczną T1D a innymi formami cukrzycy, do identyfikacji osób zagrożonych rozwojem T1D lub do określania etapu progresji T1D. Ogólna hipoteza tego badania jest taka, że diagnoza wczesnego stadium cukrzycy typu 1 (T1D) u dzieci poprzez ukierunkowane badania przesiewowe prowadzi do znaczących korzyści klinicznych, umożliwiając terminową interwencję w celu zapobiegania powikłaniom oraz poprawę wyników metabolicznych i psychospołecznych.

Szczegółowe hipotezy to:

1. Dzieci zagrożone rozwojem T1D można zidentyfikować poprzez wykrycie przeciwciał anty-GAD (GADA), anty-IA2 (IA-2A), anty-transportera cynku 8 (ZnT8A) i anty-insulinowych (IAA).
2. Obecność i poziomy tych przeciwciał różnią się w zależności od płci i wieku, odzwierciedlając różnice w podatności i progresji choroby.
3. Populacje komórek odpornościowych istotne dla regulacji immunologicznej wykazują wyraźne wzorce w dwóch grupach wiekowych dzieci zagrożonych cukrzycą typu 1. Te wzorce różnią się w zależności od płci i wieku, wskazując na wczesne zmiany immunologiczne związane z wczesnymi etapami cukrzycy.
4. Niektóre genotypy HLA są znacząco związane z predyspozycją do rozwoju T1D, wpływając na początek i progresję choroby.
5. Interwencje edukacyjne i określenie etapu, a następnie włączenie do protokołu monitorowania, zwiększają świadomość choroby, poprawiają umiejętności samoopieki i zwiększają dobrostan psychospołeczny u dzieci z wczesnym stadium T1D i ich rodziców.
6. Badania przesiewowe w kierunku wczesnego stadium T1D u dzieci są wykonalne i akceptowalne wśród rodziców, o czym świadczy pozytywna opinia na temat procesu badań, materiałów edukacyjnych i ogólnego doświadczenia.
7. Wdrożenie badania T1D Watch w celu wczesnego wykrycia T1D poprzez systematyczne badania przesiewowe jest opłacalną strategią w porównaniu ze standardową diagnozą kliniczną.

To badanie ma na celu zidentyfikowanie przedklinicznych i klinicznych stadiów T1D w dwóch grupach wiekowych, małych dzieci (od drugiego do szóstego roku życia) i starszych dzieci (od siódmego do dziesiątego roku życia) oraz ocenę odsetka potwierdzonych przypadków otrzymujących terminowe interwencje w celu zapobiegania powikłaniom. Szczegółowe cele to:

1. Zidentyfikowanie dzieci zagrożonych rozwojem cukrzycy typu 1 poprzez badania przesiewowe GADA, IA-2A, ZnT8A i IAA związanych ze zwiększoną podatnością w zależności od płci i wieku.
2. Analiza populacji komórek istotnych dla regulacji immunologicznej w celu zrozumienia wczesnych zmian immunologicznych w stanie przedcukrzycowym w zależności od płci i dwóch grup wiekowych.
3. Analiza obecności haplotypów HLA podatności na T1D i powiązanie ich z innymi zmiennymi (liczba i miano przeciwciał, wiek początku i wyniki kliniczne).
4. Ocena poprawy świadomości choroby, umiejętności samoopieki i dobrostanu psychospołecznego dzieci (i ich rodziców), które poddają się interwencjom edukacyjnym i włączają do protokołu monitorowania wczesnego stadium cukrzycy typu 1.
5. Ocena wykonalności i akceptowalności badań przesiewowych za pomocą kwestionariuszy zwrotnych.
6. Analiza opłacalności badania przesiewowego T1D Watch.

Jest to kliniczno-epidemiologiczne badanie populacyjne mające na celu zidentyfikowanie stanu przedklinicznego i ocenę odsetka potwierdzonych przypadków otrzymujących terminowe interwencje w celu zapobiegania ostrym powikłaniom przy diagnozie. Ponadto to badanie zostało zaprojektowane jako prospektywna kohorta, która podłużnie oceni zmiany immunologiczne i metaboliczne u dzieci zagrożonych T1D oraz oceni wykonalność, akceptowalność i wpływ edukacyjny wdrożenia populacyjnego programu badań przesiewowych.

Populacja badana składa się z 2200 dzieci (chłopców i dziewcząt) w wieku 2-10 lat z trzech gmin w Barcelonie, Hiszpania. Uczestnicy będą rekrutowani z 14 ośrodków podstawowej opieki zdrowotnej (CAPs) w trzech gminach w Katalonii, Hiszpania: Badalona, Santa Coloma de Gramenet i El Masnou. Wizyta kontrolna w przypadku stanów przedcukrzycowych odbędzie się w Szpitalu Uniwersyteckim Germans Trias i Pujol. Rekrutacja i włączenie będą przeprowadzane przez pediatrów i pielęgniarki (pracowników ochrony zdrowia) w Ośrodkach Podstawowej Opieki Zdrowotnej (PHCs). Pracownicy ochrony zdrowia przekażą uczestnikom spełniającym kryteria włączenia pisemną informację, a jeśli będą chętni do udziału, zostaną włączeni poprzez podpisanie świadomej zgody. Następnie badanie przesiewowe zostanie przeprowadzone na próbce krwi włośniczkowej (Ab 3-screen ELISA). Wszyscy uczestnicy włączeni do badania zostaną wezwani na wizytę (wizyta 1). Tylko ci z dodatnim wynikiem w teście Ab 3-screen ELISA zostaną wezwani na drugą i kolejne wizyty. Gdy wynik jest negatywny, zostanie on odnotowany w historii medycznej dziecka i przekazany poprzez aplikację dla personelu medycznego (La Meva Salut). Okres rekrutacji trwa od 1/5/26 do 31/12/2027, a okres badania od 1/1/26 do 31/12/2028.

Wizyta 1 polega na zebraniu danych socjo-etnicznych, demograficznych i klinicznych od wszystkich uczestników. Ponadto pracownicy ochrony zdrowia z PHCs pobiorą krew włośniczkową za pomocą lancetu (250 µL). Test mierzy trzy autoprzeciwciała związane z cukrzycą (GADA, IA-2A, ZnT8A) przy użyciu zwalidowanej metody ELISA o czułości 95,33% i swoistości 97,42%46. U 100 uczestników zarówno krew włośniczkowa, jak i żylna zostaną przetestowane w celu oceny dokładności. Wynik ≥20 IU jest uważany za dodatni i zostanie przekazany pediatrze za pomocą zaszyfrowanego e-maila, aby doradzić dziecku wizytę 2. Rodzice otrzymają wyniki za pośrednictwem SMS-a oraz podczas kolejnej wizyty, a wyniki zostaną również odnotowane w elektronicznej dokumentacji medycznej (EHR). Próbki krwi zostaną wysłane do LCMN. Wynik negatywny jest odnotowywany w historii medycznej dziecka i przekazywany za pośrednictwem aplikacji La Meva Salut, kończąc udział dziecka w badaniu T1D WATCH. Jeśli wynik jest dodatni, dziecko zostanie umówione na wizytę potwierdzającą (Wizyta 2). W trakcie obserwacji pobierana będzie nowa próbka krwi w celu określenia pojedynczego Ab oraz testu metabolicznego (glukoza na czczo, HbA1c, peptyd C). Pobrane zostanie do 5 mL krwi oraz dodatkowe 4 mL (próbka EDTA). Próbki zostaną wysłane do LCMN w ciągu 4 godzin, przetworzone i właściwie przechowywane. Jeśli wstępny test jest dodatni (≥20 IU), rodzice są informowani telefonicznie, a dziecko jest zapraszane na Wizytę 2 w celu pobrania próbki krwi żylnej. Ta próbka przechodzi dalsze testy, w tym pojedyncze testy ELISA dla autoprzeciwciał (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A i IAA) oraz potwierdzenie za pomocą testu RBA. Dodatkowe testy obejmują genotypowanie HLA i analizę limfocytów. Diagnoza zostanie odnotowana w EHR dziecka za pomocą kodów ICD-10 dla podwyższonego poziomu glukozy we krwi i stanu przedcukrzycowego.

Wizyta 3 ma na celu stratyfikację pacjentów z wczesnym stadium T1D. Po wizycie 2 uczestnicy zostaną sklasyfikowani do 3 grup:

• Grupa A: Brak Ab. Negatywny test przesiewowy. Ten wynik zostanie odnotowany w historii medycznej dziecka i przekazany za pośrednictwem aplikacji La Meva Salut, kończąc udział dziecka w badaniu T1D WATCH.
• Grupa B (zagrożona T1D): Tylko jedno dodatnie Ab. Rodzice dzieci z pojedynczym dodatnim Ab zostaną skontaktowani w PHCs, otrzymają ofertę specyficznej edukacji diabetologicznej i będą odbywać regularne wizyty z różną częstotliwością w zależności od wieku. Poniżej 3 lat, co 6 miesięcy, a powyżej 3 lat, co 12 miesięcy. Wizyta kontrolna obejmuje monitorowanie testów pojedynczych przeciwciał, HbA1c, peptydu C i glukozy.
• Grupa C (Stadium 1, 2 T1D): Dwa dodatnie Ab. Dziecko jest diagnozowane zgodnie z wytycznymi ADA i ISPAD.

Biorąc pod uwagę całkowitą populację 40 000 dzieci w wieku od 2 do 10 lat w uczestniczących gminach, oczekiwaną częstość występowania przeciwciał na poziomie 2%, ±0,58% i poziom ufności 95%, wymagana wielkość próby wynosi 2169 osób. Podobną precyzję można zastosować wokół czułości 95% i swoistości 98%.

Elektroniczne zbieranie danych przy użyciu dedykowanego REDCap dla badania. Aby chronić prywatność naszych uczestników, użyliśmy kryptograficznych hashtagów do anonimizacji bazy danych projektu. Zastosowaliśmy również ten sam 10-cyfrowy system kodowania numerycznego hostowany przez REDCap, wersja 12.4.22 – Vanderbilt University, dla badania T1D WATCH.

Badanie T1D WATCH wygeneruje kluczowe dane na temat częstości występowania przedobjawowej T1D w Hiszpanii, wzorców autoprzeciwciał i ich korelacji z markerami genetycznymi i metabolicznymi. Oczekiwane wkłady obejmują:

1. Ulepszoną stratyfikację ryzyka i modele predykcyjne rozwoju T1D.
2. Wgląd w zmiany immunologiczne podczas wczesnej fazy T1D.
3. Ocenę wpływu psychospołecznego badań przesiewowych i wczesnej diagnozy.
4. Dowody wspierające przyszłe próby immunoprofilaktyki mające na celu opóźnienie lub zapobieganie wystąpieniu T1D.
5. Ocenę wykonalności integracji badań przesiewowych z rutynową podstawową opieką zdrowotną poprzez "Programa Creixer amb Salut".

To badanie ocenia wykonalność i wpływ integracji badań przesiewowych w kierunku T1D z rutynową opieką pediatryczną, skupiając się na liczbie zdiagnozowanych przypadków i jej wpływie na kontrolę choroby. Zamiast być badaniem implementacyjnym typu 2, które zazwyczaj ocenia strategie poprawy przyjmowania opartych na dowodach interwencji, ten projekt przede wszystkim bada kliniczne i zdrowotne implikacje wczesnych badań przesiewowych. Badanie będzie monitorować skuteczność badań przesiewowych autoprzeciwciał w identyfikacji dzieci zagrożonych i ułatwianiu terminowych skierowań w ramach standardowych ścieżek klinicznych. Nowo zdiagnozowane dzieci zostaną skierowane do standardowych ścieżek klinicznych w celu leczenia.