T1DWATCH-studien: ett screeningtest för autoantikroppar mot typ 1-diabetes hos barn för tidig upptäckt och intervention. (T1DWATCH)

Detaljerad beskrivning 12000 tecken. :

Typ 1-diabetes (T1D) är en kronisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av förstörelse av insulinproducerande betaceller i bukspottkörteln. Den exakta orsaken är inte fullt ut förstådd, och involverar en kombination av genetisk benägenhet och miljömässiga utlösare. Vanliga symtom inkluderar frekvent urinering, ökad törst, hunger, viktminskning, suddig syn, trötthet och långsam sårläkning. För närvarande finns ingen känd metod för att förhindra T1D, insulinbehandling är avgörande för överlevnad, och administreras ofta via injektioner eller insulinpumpar. Livsstilsförändringar, såsom kost och motion, är också avgörande för hantering. Obehandlad eller dåligt hanterad T1D kan leda till allvarliga komplikationer, inklusive diabetisk ketoacidos (DKA), hjärtsjukdom, njursvikt och synproblem. Autoantikroppar (Ab) spelar en avgörande roll i utvecklingen och diagnostiken av T1D. Ab riktar sig mot olika öcellsantigener och är starkt associerade med den autoimmuna patogenesen av β-cellsförstörelse. De huvudsakliga Ab relaterade till T1D inkluderar 1. Insulin Ab (IAA), 2. Glutaminsyradekarboxylas Ab (GADA), 3. Proteintyrosinfosfat-liknande IA-2 Ab (IA-2A), 4. Zinktransporterantikroppar (ZnT8A)6,7. Dessa Ab kan uppträda år innan symtom manifesteras, vilket indikerar en pågående autoimmun process. Närvaron av flera Ab ökar avsevärt risken för att utveckla T1D. Individer med två eller flera positiva Ab har en 68% 5-årsrisk, medan de med tre Ab har en uppskattad 100% 5-årsrisk.

Ab-testning används för att skilja mellan autoimmun T1D och andra former av diabetes, för att identifiera individer i riskzonen för att utveckla T1D, eller för att stegvis följa progressionen av T1D. En generell hypotes i denna studie är att diagnos av tidigstadiet Typ 1-diabetes (T1D) hos barn genom riktad screening leder till betydande kliniska fördelar genom att möjliggöra tidig intervention för att förhindra komplikationer, och förbättrade metaboliska och psykosociala utfall.

De specifika hypoteserna är:

1. Barn i riskzonen för att utveckla T1D kan identifieras genom att detektera anti-GAD (GADA), anti-IA2 (IA-2A), anti-zinktransporter 8 (ZnT8A) och antiinsulin (IAA) antikroppar.
2. Närvaron och nivåerna av dessa antikroppar varierar med kön och ålder, vilket återspeglar skillnader i mottaglighet och sjukdomsprogression.
3. Immuncellpopulationer relevanta för immunreglering visar distinkta mönster i två åldersgrupper av barn i riskzonen för Typ 1-diabetes. Dessa mönster varierar med kön och ålder, vilket indikerar tidiga immunologiska förändringar associerade med tidiga stadier av diabetes.
4. Vissa HLA-genotyper är signifikant associerade med benägenhet att utveckla T1D, vilket påverkar sjukdomsdebut och progression.
5. Utbildningsinterventioner och stegindelning, följt av registrering i ett övervakningsprotokoll, ökar sjukdomsmedvetenheten, förbättrar självhanteringsfärdigheter och stärker det psykosociala välbefinnandet hos barn med tidigstadie T1D och deras föräldrar.
6. Screening för tidigstadie T1D hos barn är genomförbar och acceptabel bland föräldrar, vilket framgår av positiv feedback på screeningsprocessen, utbildningsmaterial och den övergripande upplevelsen.
7. Implementeringen av T1D Watch-studien för tidig upptäckt av T1D genom systematisk screening är en kostnadseffektiv strategi jämfört med standard klinisk diagnostik.

Denna studie syftar till att identifiera prekliniska och kliniska stadier av T1D i två åldersgrupper, små barn (från två till sex år) och äldre barn (från sju till tio år), och bedöma andelen bekräftade fall som får tidiga interventioner för att förhindra komplikationer. De specifika målen är:

1. Att identifiera barn i riskzonen för att utveckla typ 1-diabetes genom att screena GADA, IA-2A, ZnT8A och IAA associerade med ökad mottaglighet efter kön och ålder.
2. Att analysera cellpopulationer relevanta för immunreglering för att förstå tidiga immunologiska förändringar i prediabetes efter kön och två åldersgrupper.
3. Att analysera närvaron av HLA-haplotyper för mottaglighet för T1D och relatera den till andra variabler (antal och titer av antikroppar, debutålder och kliniska resultat).
4. Att utvärdera förbättringen av sjukdomsmedvetenhet, självhanteringsfärdigheter och psykosocialt välbefinnande hos barn (och deras föräldrar) som följer utbildningsinterventioner och registrering i ett övervakningsprotokoll för tidigstadie Typ 1-diabetes.
5. Att utvärdera genomförbarheten och acceptansen av screening genom feedbackenkäter.
6. Att analysera kostnadseffektiviteten av screeningen i T1D Watch-studien.

Detta är en klinisk-epidemiologisk populationsbaserad studie som syftar till att identifiera prekliniska och utvärdera andelen bekräftade fall som får tidiga interventioner för att förhindra akuta komplikationer vid diagnos. Dessutom utformades denna studie som en prospektiv kohort som longitudinellt kommer att bedöma immunologiska och metaboliska förändringar hos barn i riskzonen för T1D och utvärdera genomförbarhet, acceptans och utbildningspåverkan av att implementera ett populationsbaserat screeningsprogram.

Studiepopulationen består av 2200 barn (pojkar och flickor) i åldern 2-10 år från tre kommuner i Barcelona, Spanien. Deltagarna kommer att rekryteras från 14 primärvårdscentra (CAPs) i tre kommuner i Katalonien, Spanien: Badalona, Santa Coloma de Gramenet och El Masnou. Uppföljningsbesök för prediabetesutfall kommer att äga rum på University Hospital Germans Trias i Pujol. Rekrytering och registrering kommer att utföras av barnläkare och sjuksköterskor (HCWs) i primärvårdscentra (PHCs). HCWs kommer att tillhandahålla skriftlig information till deltagarna som uppfyller inklusionskriterierna, och om de är villiga att delta kommer de att registreras genom att underteckna informerat samtycke. Efter detta kommer screening att genomföras på ett kapillärt blodprov (Ab 3-screen ELISA). Alla deltagare som registreras i studien kommer att kallas till ett besök (besök 1). Endast de med ett positivt resultat i Ab 3-screen ELISA kommer att kallas till ett andra besök och efterföljande. När resultatet är negativt kommer det att registreras i barnets journal och kommuniceras via hälsopersonalens app (La Meva Salut). Rekryteringsperioden är från 1/5/26 till 31/12/2027 och studieperioden från 1/1/26 till 31/12/2028.

Besök 1 består av att samla in socioetnisk demografisk och klinisk data från alla deltagare. Dessutom kommer HCWs i PHCs att samla kapillärt blod med en lansett (250 μL). Testet mäter tre diabetesrelaterade autoantikroppar (GADA, IA-2A, ZnT8A) med en validerad ELISA-metod med 95,33% känslighet och 97,42% specificitet46. I 100 deltagare kommer både kapillärt och venöst blod att testas för noggrannhet. Ett resultat ≥20 IU anses positivt och kommer att kommuniceras till barnläkaren via krypterad e-post för att råda barnet att besöka 2. Föräldrar kommer att få resultat via SMS och vid nästa besök, med resultat som också registreras i elektroniska journaler (EHR). Blodprover kommer att skickas till LCMN. Det negativa resultatet registreras i barnets journal och kommuniceras via La Meva Salut-appen, vilket avslutar barnets deltagande i T1D WATCH-studien. Om ett positivt resultat kommer barnet att schemaläggas för ett bekräftande besök 2. I uppföljningen kommer ett nytt blodprov att samlas in för att bestämma den enskilda Ab, och metaboltestet (basalt glukos, HbA1c, C-peptid). Upp till 5 mL blod kommer att samlas in, och ytterligare 4 mL (EDTA-prov). Prover kommer att skickas till LCMN inom 4 timmar, bearbetas och lagras på rätt sätt. Om det initiala testet är positivt (≥20 IU) informeras föräldrar via telefon, och barnet inbjuds till besök 2 för att ge ett venöst blodprov. Detta prov genomgår ytterligare testning, inklusive enskilda ELISA-analyser för autoantikroppar (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A och IAA) och bekräftelse med RBA-analys. Ytterligare tester inkluderar HLA-genotypning och lymfocytanalys. Diagnosen kommer att registreras i barnets EHR med ICD-10-koder för förhöjt blodsocker och prediabetes.

Besök 3 syftar till att stratifiera tidigstadie T1D-patienter. Efter besök 2 kommer deltagare att klassificeras i 3 grupper:

• Grupp A: Ingen Ab. Negativt screeningtest. Detta resultat kommer att registreras i barnets journal och kommuniceras via La Meva Salut-appen, vilket avslutar barnets deltagande i T1D WATCH-studien.
• Grupp B (risk-T1D): Endast en positiv Ab. Föräldrar till barn med en enskild positiv Ab kommer att kontaktas på PHCs, erbjudas specifik diabetesskola, och kommer att få regelbundna besök med varierande frekvens beroende på ålder. Under 3 år, var 6:e månad, och över 3 år, var 12:e månad. Uppföljningsbesöket inkluderar övervakning av enskilda antikroppstester, HbA1c, C-peptid och glukos.
• Grupp C (Stadium 1, 2 T1D): Två positiva Ab. Barnet diagnostiseras enligt ADA och ISPAD-riktlinjer.

Med tanke på den totala populationen på 40.000 barn i åldern 2 till 10 år i de deltagande kommunerna, en förväntad antikroppsförekomst på 2%, ± 0,58% och en 95% konfidensnivå, är det erforderliga urvalsstorleken 2169 individer. Liknande precision kunde användas kring känslighet 95% och specificitet 98%.

Elektronisk datainsamling med en specifik REDCap för studien. För att skydda våra deltagares integritet använde vi kryptografiska hashtaggar för att anonymisera projektdatabasen. Vi använde också samma 10-siffriga numeriska kodningssystem som hanteras av REDCap, version 12.4.22 --Vanderbilt University, för T1D WATCH-studien.

T1D WATCH-studien kommer att generera kritiska data om förekomsten av presymtomatisk T1D i Spanien, autoantikroppsmönster och deras korrelation med genetiska och metaboliska markörer. De förväntade bidragen inkluderar:

1. Förbättrad riskstratifiering och prediktiva modeller för T1D-utveckling.
2. Insikter om immunologiska förändringar under tidig T1D-fas.
3. Bedömning av den psykosociala påverkan av screening och tidig diagnos.
4. Evidens som stödjer framtida immunoförebyggande försök som syftar till att fördröja eller förhindra T1D-debut.
5. Utvärdering av genomförbarheten att integrera screening i rutinmässig primärvård genom "Programa Creixer amb Salut".

Denna studie utvärderar genomförbarheten och påverkan av att integrera T1D-screening i rutinmässig barnhälsovård, med fokus på antalet diagnostiserade fall och dess effekt på sjukdomskontroll. Snarare än att vara en Typ 2-implementeringsstudie, som typiskt bedömer strategier för att förbättra antagandet av evidensbaserade interventioner, undersöker detta projekt främst de kliniska och folkhälsomässiga implikationerna av tidig screening. Studien kommer att övervaka effektiviteten av autoantikroppsscreening för att identifiera barn i riskzonen och underlätta tidiga remisser inom standard kliniska vägar. Nydiagnostiserade barn kommer att remitteras till standard kliniska vägar för hantering.