O Estudo T1DWATCH: um Rastreio de Autoanticorpos da Diabetes Tipo 1 em Crianças para Deteção e Intervenção Precoces. (T1DWATCH)

Descrição Detalhada 12000 caracteres. :

A Diabetes Mellitus Tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune crónica caracterizada pela destruição das células beta produtoras de insulina no pâncreas. A causa exata não é totalmente compreendida, envolvendo uma combinação de predisposição genética e desencadeadores ambientais. Os sintomas comuns incluem micção frequente, aumento da sede, fome, perda de peso, visão turva, fadiga e cicatrização lenta de feridas. Atualmente, não existe um método conhecido para prevenir a T1D; a terapia com insulina é essencial para a sobrevivência, frequentemente administrada através de injeções ou bombas de insulina. Modificações no estilo de vida, como dieta e exercício, também são cruciais para o controlo. A T1D não tratada ou mal gerida pode levar a complicações graves, incluindo cetoacidose diabética (DKA), doenças cardíacas, insuficiência renal e problemas de visão. Os autoanticorpos (Ab) desempenham um papel crucial no desenvolvimento e diagnóstico da T1D. Os Ab visam vários antigénios das células das ilhotas e estão fortemente associados à patogénese autoimune da destruição das células β. Os principais Ab relacionados com a T1D incluem 1. Anticorpos anti-insulina (IAA), 2. Anticorpos anti-descarboxilase do ácido glutâmico (GADA), 3. Anticorpos anti-proteína tirosina fosfatase IA-2 (IA-2A), 4. Anticorpos anti-transportador de zinco (ZnT8A)6,7. Estes Ab podem aparecer anos antes de os sintomas se manifestarem, indicando um processo autoimune em curso. A presença de múltiplos Ab aumenta significativamente o risco de desenvolver T1D. Indivíduos com dois ou mais Ab positivos têm um risco de 68% em 5 anos, enquanto aqueles com três Ab têm um risco estimado de 100% em 5 anos.

Os testes de Ab são utilizados para distinguir entre T1D autoimune e outras formas de diabetes, identificar indivíduos em risco de desenvolver T1D, ou estadear a progressão da T1D. Uma Hipótese Geral deste estudo é que o diagnóstico de diabetes tipo 1 (T1D) em fase inicial em crianças através de rastreio direcionado leva a benefícios clínicos significativos, permitindo intervenção atempada para prevenir complicações e melhorar resultados metabólicos e psicossociais.

As Hipóteses específicas são:

1. Crianças em risco de desenvolver T1D podem ser identificadas através da deteção de anticorpos anti-GAD (GADA), anti-IA2 (IA-2A), anti-transportador de zinco 8 (ZnT8A) e anti-insulina (IAA).
2. A presença e os níveis destes anticorpos variam consoante o sexo e a idade, refletindo diferenças na suscetibilidade e progressão da doença.
3. As populações de células imunitárias relevantes para a regulação imunitária mostram padrões distintos em dois grupos etários de crianças em risco de diabetes tipo 1. Estes padrões variam consoante o sexo e a idade, indicando alterações imunológicas precoces associadas às fases iniciais da diabetes.
4. Certos genótipos HLA estão significativamente associados à predisposição para desenvolver T1D, influenciando o início e a progressão da doença.
5. Intervenções educativas e estadiação, seguidas de inscrição num protocolo de monitorização, aumentam a consciencialização da doença, melhoram as capacidades de autogestão e melhoram o bem-estar psicossocial em crianças com T1D em fase inicial e nos seus pais.
6. O rastreio de T1D em fase inicial em crianças é viável e aceitável entre os pais, como evidenciado pelo feedback positivo sobre o processo de rastreio, materiais educativos e experiência geral.
7. A implementação do Estudo T1D WATCH para deteção precoce de T1D através de rastreio sistemático é uma estratégia custo-eficaz em comparação com o diagnóstico clínico padrão.

Este estudo visa identificar fases pré-clínicas e clínicas de T1D em dois grupos etários, crianças pequenas (dos dois aos seis anos) e crianças mais velhas (dos sete aos dez anos), e avaliar a proporção de casos confirmados que recebem intervenções atempadas para prevenir complicações. Os objetivos específicos são:

1. Identificar crianças em risco de desenvolver diabetes tipo 1 através do rastreio de GADA, IA-2A, ZnT8A e IAA associados ao aumento da suscetibilidade por sexo e idade.
2. Analisar populações celulares relevantes para a regulação imunitária para compreender alterações imunológicas precoces na pré-diabetes por sexo e dois grupos etários.
3. Analisar a presença de haplótipos HLA de suscetibilidade à T1D e relacioná-la com outras variáveis (número e título de anticorpos, idade de início e resultados clínicos).
4. Avaliar a melhoria da consciencialização da doença, capacidades de autogestão e bem-estar psicossocial de crianças (e dos seus pais) que seguem intervenções educativas e inscrição num protocolo de monitorização de diabetes tipo 1 em fase inicial.
5. Avaliar a viabilidade e aceitabilidade do rastreio através de questionários de feedback.
6. Analisar a custo-eficácia do Estudo de Rastreio T1D WATCH.

Este é um estudo clínico-epidemiológico de base populacional que visa identificar fases pré-clínicas e avaliar a proporção de casos confirmados que recebem intervenções atempadas para prevenir complicações agudas no diagnóstico. Além disso, este estudo foi concebido como uma coorte prospetiva que avaliará longitudinalmente alterações imunológicas e metabólicas em crianças em risco de T1D e avaliará a viabilidade, aceitabilidade e impacto educativo da implementação de um programa de rastreio baseado na população.

A população do estudo consiste em 2200 crianças (rapazes e raparigas) com idades entre os 2 e os 10 anos de três municípios de Barcelona, Espanha. Os participantes serão recrutados em 14 centros de cuidados primários (CAPs) em três municípios da Catalunha, Espanha: Badalona, Santa Coloma de Gramenet e El Masnou. A visita de seguimento para resultados pré-diabéticos terá lugar no Hospital Universitário Germans Trias i Pujol. O recrutamento e inscrição serão conduzidos por pediatras e enfermeiros (profissionais de saúde) nos Centros de Saúde Primários (PHCs). Os profissionais de saúde fornecerão informação escrita aos participantes que cumpram os critérios de inclusão e, se estiverem dispostos a participar, serão inscritos através da assinatura do consentimento informado. Após isto, o rastreio será realizado numa amostra de sangue capilar (Ab 3-screen ELISA). Todos os participantes inscritos no estudo serão chamados para uma visita (visita 1). Apenas aqueles com resultado positivo no Ab 3-screen ELISA serão chamados para uma segunda visita e subsequentes. Quando o resultado for negativo, será registado no historial médico da criança e comunicado através da aplicação de saúde pessoal (La Meva Salut). O período de recrutamento é de 1/5/26 a 31/12/2027 e o Período do Estudo de 1/1/26 a 31/12/2028.

A Visita 1 consiste na recolha de dados demográficos sócio-étnicos e clínicos de todos os participantes. Além disso, os profissionais de saúde dos PHCs recolherão sangue capilar utilizando uma lanceta (250 µL). O teste mede três autoanticorpos relacionados com a diabetes (GADA, IA-2A, ZnT8A) utilizando um método ELISA validado com 95,33% de sensibilidade e 97,42% de especificidade46. Em 100 participantes, tanto sangue capilar como venoso serão testados para precisão. Um resultado ≥20 IU é considerado positivo e será comunicado ao pediatra via email encriptado para aconselhar a criança a realizar a Visita 2. Os pais receberão os resultados via SMS e na sua próxima visita, com os resultados também registados nos registos eletrónicos de saúde (EHR). As amostras de sangue serão enviadas para o LCMN. O resultado negativo é registado no historial médico da criança e comunicado via aplicação La Meva Salut, terminando a participação da criança no estudo T1D WATCH. Se o resultado for positivo, a criança será agendada para uma Visita 2 de confirmação. No seguimento, será recolhida uma nova amostra de sangue para determinar o Ab individual e o teste metabólico (glicose basal, HbA1c, péptido C). Serão recolhidos até 5 mL de sangue, e uma amostra adicional de 4 mL (amostra EDTA). As amostras serão enviadas para o LCMN dentro de 4 horas, processadas e armazenadas adequadamente. Se o teste inicial for positivo (≥20 IU), os pais são informados por telefone e a criança é convidada para a Visita 2 para fornecer uma amostra de sangue venoso. Esta amostra é submetida a testes adicionais, incluindo ensaios ELISA individuais para autoanticorpos (Ab) (GADA, IA-2A, ZnT8A e IAA) e confirmação por ensaio RBA. Testes adicionais incluem genotipagem HLA e análise de linfócitos. O diagnóstico será registado no EHR da criança utilizando os códigos ICD-10 para glicemia elevada e pré-diabetes.

A Visita 3 visa estratificar doentes com T1D em fase inicial. Após a visita 2, os participantes serão classificados em 3 grupos:

• Grupo A: Sem Ab. Teste de rastreio negativo. Este resultado será registado no historial médico da criança e comunicado via aplicação La Meva Salut, terminando a participação da criança no estudo T1D WATCH.
• Grupo B (T1D em risco): Apenas um Ab positivo. Os pais de crianças com um único Ab positivo serão contactados nos PHCs, oferecendo-se educação específica sobre diabetes, e receberão visitas regulares com frequência variável dependendo da idade. Abaixo dos 3 anos, a cada 6 meses, e acima dos 3 anos, a cada 12 meses. A visita de seguimento inclui a monitorização de testes de anticorpos individuais, HbA1c, péptido C e glicose.
• Grupo C (Estágio 1, 2 T1D): Dois Ab positivos. A criança é diagnosticada seguindo as diretrizes da ADA e ISPAD.

Considerando a população total de 40.000 crianças com idades entre os 2 e os 10 anos nos municípios participantes, uma prevalência esperada de anticorpos de 2%, ± 0,58% e um nível de confiança de 95%, o tamanho da amostra necessário é de 2169 indivíduos. Precisão semelhante poderia ser utilizada em torno de sensibilidade 95% e Especificidade 98%.

Captura eletrónica de dados utilizando um REDCap específico para o estudo. Para proteger a privacidade dos nossos participantes, utilizámos hashtags criptográficas para anonimizar a base de dados do projeto. Também empregámos o mesmo sistema de codificação numérica de 10 dígitos alojado pelo REDCap, versão 12.4.22 --Vanderbilt University, para o estudo T1D WATCH.

O estudo T1D WATCH gerará dados críticos sobre a prevalência de T1D pré-sintomática em Espanha, padrões de autoanticorpos e a sua correlação com marcadores genéticos e metabólicos. As contribuições esperadas incluem:

1. Melhoria da estratificação de risco e modelos preditivos para o desenvolvimento de T1D.
2. Perceções sobre alterações imunológicas durante a fase inicial da T1D.
3. Avaliação do impacto psicossocial do rastreio e diagnóstico precoce.
4. Evidência que apoia futuros ensaios de imunoprevenção destinados a atrasar ou prevenir o início da T1D.
5. Avaliação da viabilidade de integrar o rastreio nos cuidados primários de rotina através do "Programa Creixer amb Salut".

Este estudo avalia a viabilidade e impacto de integrar o rastreio de T1D nos cuidados pediátricos de rotina, focando-se no número de casos diagnosticados e no seu efeito no controlo da doença. Em vez de ser um estudo de implementação do Tipo 2, que tipicamente avalia estratégias para melhorar a adoção de intervenções baseadas em evidências, este projeto investiga principalmente as implicações clínicas e de saúde pública do rastreio precoce. O estudo monitorizará a eficácia do rastreio de autoanticorpos na identificação de crianças em risco e na facilitação de referenciações atempadas dentro dos percursos clínicos padrão. Crianças recentemente diagnosticadas serão encaminhadas para percursos clínicos padrão para gestão.