EGFR-ADC（Becotatug Vedotin）联合PD-1抑制剂（Pucotenlimab）用于晚期阴茎癌的新辅助治疗 (MH-Penile-002)

阴茎鳞状细胞癌（PSCC）是一种罕见但侵袭性强的恶性肿瘤，治疗选择有限，特别是对于以阴茎保留困难或区域淋巴结转移为特征的局部晚期疾病。 目前标准的新辅助化疗方案（如TIP：紫杉醇+异环磷酰胺+顺铂）疗效有限（手术切除率约60%），且具有显著毒性，导致临床对更有效和可耐受疗法的需求未得到满足。

PSCC表现出独特的分子特征，支持靶向和免疫治疗策略：91-100%的PSCC过表达表皮生长因子受体（EGFR），50-60%表达程序性死亡配体1（PD-L1），并伴有显著的免疫细胞浸润。 靶向EGFR的抗体药物偶联物（ADCs）结合了单克隆抗体的特异性与强效细胞毒性载荷，与传统化疗相比，最大限度地减少了脱靶毒性。 同时，PD-1抑制剂可以重新激活抗肿瘤免疫，临床前/临床证据表明，与EGFR靶向药物联合使用时具有协同疗效——可能通过增强抗原呈递和T细胞浸润到肿瘤微环境中实现。

这项单臂II期试验评估了新辅助使用Becotatug vedotin（一种EGFR-ADC，由高亲和力抗EGFR单克隆抗体通过缬氨酸-瓜氨酸连接子与单甲基奥瑞他汀E [MMAE]偶联而成）联合Pucotenlimab（一种人源化抗PD-1单克隆抗体）在EGFR表达的PSCC患者中的效果。 该试验采用Simon两阶段设计，以有效评估手术切除率的主要终点，次要终点侧重于疗效（肿瘤反应、病理缓解、生存期）和安全性。

研究依据 Becotatug vedotin在I/II期试验中已在EGFR阳性实体瘤（如头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌）中显示出有前景的活性，且安全性良好（主要为1-2级皮肤毒性和血液学影响）。 Pucotenlimab是一种完全人源化的IgG4抗体，可阻断PD-1-PD-L1/PD-L2结合以激活T细胞功能，并在多种实体瘤中显示出临床获益。 临床前数据表明，将EGFR-ADCs与PD-1抑制剂联合使用可增强肿瘤细胞杀伤并减少免疫抑制，支持其在PSCC中的应用。

选择新辅助治疗是为了最大化治愈潜力：成功缩小肿瘤可能将不可切除的疾病转化为可切除，提高阴茎保留率，并消除微转移性疾病。 术后辅助性Pucotenlimab（持续1年）用于巩固抗肿瘤免疫并降低复发风险。

研究设计概述 筛选期：≤28天，包括PSCC的组织病理学确认、EGFR表达评估（IHC 1+/2+/3+）、基线影像学（骨盆/腹部CT/MRI、胸部影像学）、实验室检查和心功能评估（超声心动图）。

新辅助治疗期：4-6个周期的Becotatug vedotin（2.0 mg/kg 静脉注射）+ Pucotenlimab（200 mg 静脉注射），每3周一次。 每6周通过影像学根据RECIST 1.1评估肿瘤反应。

手术评估：4-6个周期后由多学科团队（MDT）审查以确定可切除性。 可切除疾病的患者接受根治性手术（阴茎保留切除术或部分/全阴茎切除术+腹股沟/盆腔淋巴结清扫术，根据适应症）。 实现R0切除的患者术后接受辅助性Pucotenlimab治疗1年。

随访期：患者每3个月监测一次，持续2年，以评估疾病复发、生存期和长期安全性。

统计考虑 该试验目标纳入55名可评估患者（入组60名，考虑10%的脱落率），以检测手术切除率从60%（历史对照）提高到80%（假设的实验率），α=0.025（单侧），把握度80%。 Simon两阶段设计允许早期终止，如果前15名患者中≤10名实现切除（无效），或者如果>10名实现切除，则继续至55名患者。

安全性监测 不良事件（AEs）根据CTCAE v5.0分级并持续监测。 特别关注EGFR-ADC相关毒性（皮肤反应、血液学毒性）和免疫相关不良事件（irAEs；如肺炎、肝炎、甲状腺功能障碍）。 严重不良事件（SAEs）和疑似意外严重不良反应（SUSARs）根据GCP要求报告给伦理委员会和监管机构。

该试验通过评估新辅助治疗中一种新颖的、机制驱动的靶向治疗和免疫治疗组合，解决了晚期PSCC治疗的关键空白。 成功将为不可切除或淋巴结阳性的PSCC患者提供新的护理标准，改善手术结果和生存期，同时最大限度地减少治疗相关发病率。