EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) in combinazione con l'inibitore PD-1 (Pucotenlimab) nel trattamento neoadiuvante del cancro avanzato del pene (MH-Penile-002)

Il carcinoma squamocellulare del pene (PSCC) è una neoplasia maligna rara ma aggressiva con opzioni di trattamento limitate, in particolare per la malattia localmente avanzata caratterizzata da difficoltà di preservazione del pene o metastasi linfonodali regionali. Gli attuali regimi standard di chemioterapia neoadiuvante (ad es., TIP: paclitaxel + ifosfamide + cisplatino) hanno un'efficacia modesta (tasso di resezione chirurgica ~60%) e una tossicità sostanziale, portando a esigenze cliniche non soddisfatte per terapie più efficaci e tollerabili.

Il PSCC presenta caratteristiche molecolari uniche che supportano strategie mirate e immunoterapiche: il 91-100% dei PSCC sovraesprime il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), e il 50-60% esprime la proteina di morte programmata 1 (PD-L1) con un'infiltrazione significativa di cellule immunitarie. I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) mirati all'EGFR combinano la specificità degli anticorpi monoclonali con carichi citotossici potenti, minimizzando la tossicità fuori bersaglio rispetto alla chemioterapia convenzionale. Nel frattempo, gli inibitori di PD-1 possono riattivare l'immunità antitumorale, e le evidenze precliniche/cliniche suggeriscono un'efficacia sinergica quando combinati con agenti mirati all'EGFR, probabilmente attraverso una maggiore presentazione antigenica e l'infiltrazione delle cellule T nel microambiente tumorale.

Questo studio monobrachio di fase II valuta l'uso neoadiuvante di Becotatug vedotin (un ADC anti-EGFR costituito da un anticorpo monoclonale anti-EGFR ad alta affinità coniugato a monometil auristatina E [MMAE] tramite un linker valina-citrullina) combinato con Pucotenlimab (un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-1) in pazienti con PSCC che esprime EGFR. Lo studio utilizza un disegno di Simon a due fasi per valutare in modo efficiente l'endpoint primario del tasso di resezione chirurgica, con endpoint secondari focalizzati sull'efficacia (risposta tumorale, remissione patologica, sopravvivenza) e sicurezza.

Razionale dello studio: Becotatug vedotin ha dimostrato un'attività promettente nei tumori solidi EGFR-positivi (ad es., carcinoma squamocellulare testa-collo, carcinoma nasofaringeo) negli studi di fase I/II, con un profilo di sicurezza favorevole (principalmente tossicità cutanea di grado 1-2 ed effetti ematologici). Pucotenlimab, un anticorpo IgG4 completamente umanizzato, blocca il legame PD-1-PD-L1/PD-L2 per attivare la funzione delle cellule T e ha mostrato beneficio clinico in diversi tumori solidi. I dati preclinici indicano che la combinazione di ADC anti-EGFR con inibitori di PD-1 potenzia l'uccisione delle cellule tumorali e riduce la soppressione immunitaria, supportando il loro utilizzo nel PSCC.

L'impostazione neoadiuvante è scelta per massimizzare il potenziale curativo: una riduzione di dimensioni del tumore di successo può convertire una malattia non resecabile in resecabile, migliorare i tassi di preservazione del pene ed eliminare la malattia micro-metastatica. Il Pucotenlimab adiuvante postoperatorio (per 1 anno) è somministrato per consolidare l'immunità antitumorale e ridurre il rischio di recidiva.

Panoramica del disegno dello studio Periodo di screening: ≤28 giorni, inclusa conferma istopatologica di PSCC, valutazione dell'espressione di EGFR (IHC 1+/2+/3+), imaging basale (TC/RM di pelvi/addome, imaging toracico), esami di laboratorio e valutazione della funzione cardiaca (ecocardiogramma).

Periodo di trattamento neoadiuvante: 4-6 cicli di Becotatug vedotin (2,0 mg/kg EV) + Pucotenlimab (200 mg EV) ogni 3 settimane. La risposta tumorale è valutata ogni 6 settimane secondo RECIST 1.1 tramite imaging.

Valutazione chirurgica: Revisione del team multidisciplinare (MDT) dopo 4-6 cicli per determinare la resecabilità. I pazienti con malattia resecabile subiscono un intervento chirurgico radicale (resezione con preservazione del pene o penectomia parziale/totale + dissezione linfonodale inguinale/pelvica come indicato). Il Pucotenlimab adiuvante postoperatorio è somministrato per 1 anno nei pazienti che raggiungono la resezione R0.

Periodo di follow-up: I pazienti sono monitorati ogni 3 mesi per 2 anni per valutare la recidiva di malattia, la sopravvivenza e la sicurezza a lungo termine.

Considerazioni statistiche Lo studio mira a 55 pazienti valutabili (60 arruolati, considerando un 10% di dropout) per rilevare un aumento del tasso di resezione chirurgica dal 60% (controllo storico) all'80% (tasso sperimentale ipotizzato) con α=0,025 (unilaterale) e potenza dell'80%. Il disegno di Simon a due fasi consente l'interruzione precoce se ≤10 dei primi 15 pazienti raggiungono la resezione (futilità), o la continuazione a 55 pazienti se >10 raggiungono la resezione.

Monitoraggio della sicurezza Gli eventi avversi (EA) sono classificati secondo CTCAE v5.0 e monitorati continuamente. Particolare attenzione è rivolta alle tossicità correlate all'ADC anti-EGFR (reazioni cutanee, tossicità ematologica) e agli EA correlati all'immunità (irAE; ad es., polmonite, epatite, disfunzione tiroidea). Gli eventi avversi gravi (EAG) e le reazioni avverse gravi inattese sospette (SUSAR) sono segnalati al comitato etico e alle autorità regolatorie secondo i requisiti GCP.

Questo studio affronta una lacuna critica nel trattamento del PSCC avanzato valutando una combinazione innovativa e guidata dal meccanismo di terapia mirata e immunoterapia in contesto neoadiuvante. Il successo fornirebbe un nuovo standard di cura per i pazienti con PSCC non resecabile o linfonodo-positivo, migliorando gli esiti chirurgici e la sopravvivenza mentre minimizza la morbidità correlata al trattamento.