EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) kombineret med PD-1-hæmmer (Pucotenlimab) i neoadjuvant behandling af avanceret peniscancer (MH-Penile-002)

Penile skivecellecarcinom (PSCC) er en sjælden men aggressiv malignitet med begrænsede behandlingsmuligheder, især for lokalt fremskreden sygdom karakteriseret ved svært ved peniskonservering eller regional lymfeknudemetastase. Nuværende standard neoadjuvante kemoterapiregimer (f.eks. TIP: paclitaxel + ifosfamid + cisplatin) har beskeden effektivitet (kirurgisk resektionsrate ~60%) og væsentlig toksicitet, hvilket fører til uopfyldte kliniske behov for mere effektive og tolerable terapier.

PSCC udviser unikke molekylære træk, der understøtter målrettede og immunterapeutiske strategier: 91-100% af PSCC overudtrykker epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), og 50-60% udtrykker programmeret døds-ligand 1 (PD-L1) med signifikant immuncelleinfiltration. Antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) rettet mod EGFR kombinerer specificiteten af monoklonale antistoffer med potentielle cytotoksiske lægemiddellaster, hvilket minimerer off-target toksicitet sammenlignet med konventionel kemoterapi. Samtidig kan PD-1-hæmmere reaktivere antitumorimmunitet, og preklinisk/klinisk evidens tyder på synergistisk effektivitet, når kombineret med EGFR-målrettede midler - sandsynligvis via forbedret antigenpræsentation og T-celleinfiltration i tumormikromiljøet.

Denne en-armede fase II-prøve vurderer den neoadjuvante anvendelse af Becotatug vedotin (en EGFR-ADC bestående af et højaffinitets anti-EGFR monoklonalt antistof konjugeret til monomethyl auristatin E [MMAE] via en valin-citrullin linker) kombineret med Pucotenlimab (et humaniseret anti-PD-1 monoklonalt antistof) hos patienter med EGFR-eksprimerende PSCC. Prøven anvender et Simon to-trins design til effektivt at vurdere det primære slutpunkt for kirurgisk resektionsrate, med sekundære slutpunkter fokuseret på effektivitet (tumorrespons, patologisk remission, overlevelse) og sikkerhed.

Studierationale: Becotatug vedotin har vist lovende aktivitet i EGFR-positive solide tumorer (f.eks. hoved- og hals skivecellecarcinom, nasofarynxcarcinom) i fase I/II-prøver, med et favorabelt sikkerhedsprofil (primært grad 1-2 hudtoksisitet og hæmatologiske effekter). Pucotenlimab, et fuldt humaniseret IgG4-antistof, blokerer PD-1-PD-L1/PD-L2-binding for at aktivere T-cellefunktion og har vist klinisk fordel i flere solide tumorer. Prekliniske data indikerer, at kombination af EGFR-ADC'er med PD-1-hæmmere forbedrer tumorcellevækstdrab og reducerer immunsuppression, hvilket understøtter deres anvendelse i PSCC.

Den neoadjuvante indstilling er valgt for at maksimere kurativ potentiale: vellykket nedskalering af tumorer kan konvertere uresekabel sygdom til resekabel, forbedre peniskonserveringsrater og eliminere mikrometastatisk sygdom. Postoperativ adjuvant Pucotenlimab (i 1 år) administreres for at konsolidere antitumorimmunitet og reducere recidivrisiko.

Studiedesignoversigt: Screeningsperiode: ≤28 dage, inklusive histopatologisk bekræftelse af PSCC, EGFR-ekspressionsvurdering (IHC 1+/2+/3+), baseline-billeddannelse (CT/MRI af bækken/mave, thoraxbilleddannelse), laboratorieprøver og hjertefunktionsevaluering (ekokardiogram).

Neoadjuvant behandlingsperiode: 4-6 cyklusser af Becotatug vedotin (2,0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) hver 3. uge. Tumorrespons vurderes hver 6. uge per RECIST 1.1 via billeddannelse.

Kirurgisk evaluering: Multidisciplinært team (MDT) gennemgang efter 4-6 cyklusser for at fastslå resektabilitet. Patienter med resekabel sygdom gennemgår radikal kirurgi (peniskonserverende resektion eller partiel/total penektomi + inguinal/bækkenlymfeknudedissektion som angivet). Postoperativ adjuvant Pucotenlimab administreres i 1 år hos patienter, der opnår R0-resektion.

Opfølgningperiode: Patienter overvåges hver 3. måned i 2 år for at vurdere sygdomrecidiv, overlevelse og langsigtet sikkerhed.

Statistiske overvejelser: Prøven sigter mod 55 evaluerbare patienter (60 indskrevet, medregnet 10% frafald) for at påvise en stigning i kirurgisk resektionsrate fra 60% (historisk kontrol) til 80% (hypotiseret eksperimentel rate) med α=0,025 (ensidet) og 80% styrke. Simon to-trins design tillader tidlig afbrydelse hvis ≤10 af de første 15 patienter opnår resektion (futilitet), eller fortsættelse til 55 patienter hvis >10 opnår resektion.

Sikkerhedsovervågning: Bivirkninger (AEs) gradueres per CTCAE v5.0 og overvåges kontinuerligt. Særlig opmærksomhed rettes mod EGFR-ADC-relaterede toksiciteter (hudreaktioner, hæmatologisk toksicitet) og immunrelaterede AEs (irAEs; f.eks. pneumonitis, hepatitis, thyroidefunktionsforstyrrelse). Alvorlige AEs (SAEs) og mistænkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSARs) rapporteres til etisk komité og reguleringsmyndigheder per GCP-krav.

Denne prøve adresserer et kritisk hul i behandlingen af fremskreden PSCC ved at evaluere en ny, mekanismedrevet kombination af målrettet terapi og immunterapi i den neoadjuvante indstilling. Succes ville give en ny standardbehandling for patienter med uresekabel eller knudepositiv PSCC, forbedre kirurgiske resultater og overlevelse samtidig med at minimere behandlingsrelateret morbiditet.