EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) kombinert med PD-1-hemmer (Pucotenlimab) i neoadjuvant behandling av avansert penis-cancer (MH-Penile-002)

Penile skivepitelcarcinom (PSCC) er en sjelden, men aggressiv svulst med begrensede behandlingsalternativer, spesielt for lokalt avansert sykdom karakterisert av vanskeligheter med penisbevaring eller regional lymfeknutemetastase. Nåværende standard neoadjuvant kjemoterapiregimer (f.eks. TIP: paclitaxel + ifosfamid + cisplatin) har beskjeden effektivitet (kirurgisk reseksjonsrate ~60%) og betydelig toksisitet, noe som fører til uoppfylte kliniske behov for mer effektive og tolererbare terapier.

PSCC utviser unike molekylære trekk som støtter målrettede og immunterapeutiske strategier: 91-100 % av PSCC overuttrykker epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), og 50-60 % uttrykker programmert død-ligand 1 (PD-L1) med betydelig immuncelleinfiltrasjon. Antistoff-legemiddelkonjugater (ADCer) som retter seg mot EGFR kombinerer spesifisiteten til monoklonale antistoffer med potente cytotoksiske nyttelaster, og minimerer off-target toksisitet sammenlignet med konvensjonell kjemoterapi. Samtidig kan PD-1-hemmere reaktiver antitumorimmunitet, og prekliniske/kliniske bevis tyder på synergistisk effektivitet når de kombineres med EGFR-målrettede midler – sannsynligvis via forbedret antigenpresentasjon og T-celleinfiltrasjon i tumormikromiljøet.

Denne ensarms, fase II-studien evaluerer den neoadjuvante bruken av Becotatug vedotin (en EGFR-ADC som består av et høyt-affinitets anti-EGFR monoklonalt antistoff konjugert til monomethyl auristatin E [MMAE] via en valin-citrullin-linker) kombinert med Pucotenlimab (et humanisert anti-PD-1 monoklonalt antistoff) hos pasienter med EGFR-uttrykkende PSCC. Studien benytter et Simon to-trinns design for effektivt å vurdere primærendepunktet kirurgisk reseksjonsrate, med sekundære endepunkter fokusert på effektivitet (tumorsvar, patologisk remisjon, overlevelse) og sikkerhet.

Studierasjonale Becotatug vedotin har vist lovende aktivitet i EGFR-positive solide svulster (f.eks. hode- og hals skivepitelcarcinom, nasofaryngealt karsinom) i fase I/II-studier, med et gunstig sikkerhetsprofil (hovedsakelig grad 1-2 hudtoksisitet og hematologiske effekter). Pucotenlimab, et fullstendig humanisert IgG4-antistoff, blokkerer PD-1-PD-L1/PD-L2-binding for å aktivere T-cellefunksjon og har vist klinisk nytte i flere solide svulster. Prekliniske data indikerer at kombinasjon av EGFR-ADCer med PD-1-hemmere forbedrer tumorcelledrepelse og reduserer immunsuppresjon, noe som støtter deres bruk i PSCC.

Den neoadjuvante settingen er valgt for å maksimere kurativ potensial: vellykket nedskalering av svulster kan konvertere uopererbar sykdom til opererbar, forbedre penisbevaringsrater og eliminere mikrometastatisk sykdom. Postoperativ adjuvant Pucotenlimab (i 1 år) administreres for å konsolidere antitumorimmunitet og redusere risiko for tilbakefall.

Studiedesignoversikt Screeningperiode: ≤28 dager, inkludert histopatologisk bekreftelse av PSCC, EGFR-uttrykksvurdering (IHC 1+/2+/3+), baseline-bildeforming (CT/MRI av bekken/abdomen, thorax-bildeforming), laboratorietester og hjertefunksjonsevaluering (ekokardiogram).

Neoadjuvant behandlingsperiode: 4-6 sykluser med Becotatug vedotin (2,0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) hver 3. uke. Tumorsvar vurderes hver 6. uke i henhold til RECIST 1.1 via bildeforming.

Kirurgisk evaluering: Multidisciplinært team (MDT) gjennomgang etter 4-6 sykluser for å fastslå resektabilitet. Pasienter med resektabel sykdom gjennomgår radikal kirurgi (penisbevarende reseksjon eller partiell/total penektomi + lyskeknutedisseksjon i lysken/bekken som indikert). Postoperativ adjuvant Pucotenlimab administreres i 1 år hos pasienter som oppnår R0-reseksjon.

Oppfølgingsperiode: Pasienter overvåkes hver 3. måned i 2 år for å vurdere sykdomstilbakefall, overlevelse og langsiktig sikkerhet.

Statistiske betraktninger Studien tar sikte på 55 evaluerbare pasienter (60 inkludert, med hensyn til 10 % frafall) for å påvise en økning i kirurgisk reseksjonsrate fra 60 % (historisk kontroll) til 80 % (hypotetisk eksperimentell rate) med α=0,025 (ensidig) og 80 % styrke. Simon to-trinns design tillater tidlig terminering hvis ≤10 av de første 15 pasientene oppnår reseksjon (nytteløshet), eller fortsettelse til 55 pasienter hvis >10 oppnår reseksjon.

Sikkerhetsovervåking Bivirkninger (AEs) graderes i henhold til CTCAE v5.0 og overvåkes kontinuerlig. Spesiell oppmerksomhet rettes mot EGFR-ADC-relaterte toksisiteter (hudreaksjoner, hematologisk toksisitet) og immunrelaterte AEs (irAEs; f.eks. pneumonitt, hepatitt, thyroidefunksjonssvikt). Alvorlige AEs (SAEs) og mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSARs) rapporteres til etikkkomiteen og myndighetene i henhold til GCP-krav.

Denne studien adresserer et kritisk gap i behandlingen av avansert PSCC ved å evaluere en ny, mekanismedrevet kombinasjon av målrettet terapi og immunterapi i neoadjuvant setting. Suksess ville gi en ny standardbehandling for pasienter med uopererbar eller lymfeknutepositiv PSCC, forbedre kirurgiske resultater og overlevelse samtidig som behandlingsrelatert morbiditet minimeres.